低共熔溶剂中3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的绿色合成

2018-12-13腾召一吴小云尹晓刚

山东化工 2018年22期

腾召一，吴小云，尹晓刚

(贵州师范大学化学与材料科学学院，贵州省功能材料化学重点实验室，贵州贵阳 550001)

Biginelli反应是用芳醛、乙酰乙酸乙酯和脲三组分合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮衍生物的重要方法[1]。二氢嘧啶酮衍生物是降压剂，同时具有潜在的抗癌效果，也是钙离子通道拮抗剂等活性，其合成方法广泛受到了关注[2-4]。Biginelli反应初始的催化剂为盐酸，反应时间长达18h，产率不高(20%～50%)。Biginelli反应可以使用La(NO3)3、对甲苯磺酸铝、氨基磺酸、三溴化铟、草酸、高氯酸镁等催化剂[5-9]催化。总体评价现有催化体系，可以发现大多存在催化剂用量大、催化剂成本高且反应条件苛刻等缺点，亟需改进。

胆碱类低共熔溶剂(,DES)是一类新型的绿色溶剂，具有蒸气压低、低熔点、热稳定性高、价格低廉、毒性低、可降解和容易储存及制备等优点，是离子液体的理想替代溶剂。DES是通过尿素与氯化胆碱以物质的量比为2∶1混合而成(m.p.12℃)，由于氢键供体(尿素)与氯化胆碱之间形成氢键作用，显著降低了混合溶剂的熔点。以芳香醛、乙酰乙酸乙酯及脲为反应原料，金属氯化物为催化剂，对DES中的Biginelli反应进行研究。

1 实验部分

1.1 实验试剂及仪器

实验试剂：尿素、乙酰乙酸乙酯、浓盐酸(分析纯，重庆江川化工有限公司)，实验所用水为蒸馏水。

1.2 实验步骤

3,4-二氢嘧啶-(1H)-酮的合成

在反应瓶中加入0.05mmol SnCl2·4H2O(0.018g)，1mL DES室温下搅拌至催化剂溶解后，加入0.5mmol尿素(0.030g)、0.5mmol苯甲醛(51μL)、0.55mmol乙酰乙酸乙酯(70μL)，再加入1滴浓盐酸，在70 ℃下搅拌25min后取出冷却至室温，加水破坏反应体系中的DES，抽滤，依次用水、50%的乙醇洗涤，得白色固体产品，产率95.8%.，熔点202～204℃。

2 结果与讨论

2.1 催化剂、反应温度及时间对产率的影响

为得出在低共熔溶剂下合成3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的最佳条件，对几种催化剂的催化效率，反应温度、时间及原料物质的量比对温度的影响进行考察(表1)。实验结果表明：在相同条件下，氯化锡的催化效率最好，产率达到81.1%(序号6)。为考证氯化锡的催化效果，实验中对浓盐酸的催化效率进行考察。在使用0.05mL浓盐酸的存在下，产率仅为32.6%(序号7)，说明浓盐酸在该体系中有一定的辅助催化作用，但其单独的催化效率并不好。

在优选出的氯化锡催化下，对温度、时间等反应条件进行考察(表1)。实验结果表明：在60℃下的反应产率仅有31.7%(序号8)，当升高温度到70℃时产率最高(序号6，81.1%)，优选70℃为最佳反应温度，对时间进行筛选。随着反应时间的增加，产率逐渐增高，当反应25min时，产率为92.3%(序号14)，所以选择反应时间为25min。在乙酰乙酸乙酯稍有过量时(n1a∶n2∶n3=1.0∶1.1∶1.0)，产率为95.8%(序号16)，但在苯甲醛过量时(n1a∶n2∶n3=1.0∶0.9∶1.0)产率下降，仅有78.5%(序号17)，选择最佳的原料物质的量比为n1a∶n2∶n3=1.0∶1.1∶1.0。

表1 催化剂、温度、时间及原料物质的量比对产率的影响a

表1(续)

a 苯甲醛(1a)用量为0.5mmol，催化剂用量为0.05mmol，溶剂用量为1mL。

2.2 底物扩展

在筛选出的最佳条件下，用不同的芳香醛参与反应，考察该筛选条件的底物适应性(图1)。实验结果表明：当苯环上有供电子取代基时，产率较好，其中对甲基苯甲醛的反应产率最高，为98.3%(4f)，有供电子性较强的甲氧基时，产率稍有下降。推测苯环上取代基的吸电子性或供电子性太强都不利于该反应的进行。当用杂环化合物呋喃甲醛进行反应时，也能获得75.1%(4i)的产率，说明该优选条件底物适应性良好，具有一定的普适性。