丹参川芎嗪注射液对PCI术后病人心肌缺血再灌注的保护作用及其机制探讨

，，，

心血管疾病是目前威胁人类健康最为常见的疾病之一，世界卫生组织(WHO)预测，至2020年急性冠状动脉梗阻性疾病将成为主要的致死性原因之一[1]。目前对于此类疾病的治疗，主要通过外科搭桥手术、内科溶栓以及介入治疗，而通过上述治疗措施，病人冠状动脉再通后仍将直接面临心肌缺血再灌注损伤[2]。缺血再灌注损伤包括微血管损伤、心律失常、可逆性心功能障碍以及心肌细胞凋亡等，引发再灌注损伤的机制包括多种，细胞内Ca2+超载、氧化应激、中性粒细胞活化均参与到了心肌结构以及功能的改变当中[3]。如何解决病人的心肌缺血再灌注损伤，已经成为当前心血管疾病研究领域当中的热点问题。丹参川芎嗪注射液作为一种中药制剂，已有研究证实其具有改善血液流变学、减轻脂质过氧化、促进经皮冠状动脉介入术(PCI)病人术后心功能的恢复等作用[4-5]，而关于丹参川芎嗪注射液是否对PCI术后病人心肌缺血再灌注具有保护作用，目前尚无相关研究。本研究探讨丹参川芎嗪注射液对PCI术后病人心肌缺血再灌注的保护作用及其机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月—2016年10月我院收治的急性冠脉综合征需要行PCI术治疗病人97例作为研究对象，急性冠脉综合征根据美国心脏病学会、美国心脏协会拟定的急性冠脉综合征相关诊断标准进行，病人必须具备下列三条中的两条：①具有缺血性胸痛的相关临床表现以及相关病史；②心肌坏死的标志物浓度出现动态改变；③心电图出现动态演变及相应变化。此外，参照《中药新药临床研究指导原则》中分型标准，97例病人均符合心血瘀阻证相关诊断标准，主证：胸痛如绞、痛有定处、痛如针刺、心痛彻背；次证：心悸不宁、胸闷难安、入夜痛甚，脉弦涩或结代、唇舌紫暗或瘀斑。

按照随机数字表法将97例病人随机分为观察组、对照组，观察组51例，男29例，女22例，年龄38岁～82岁(61.29岁±8.47岁)；对照组46例，男24例，女22例，年龄41岁～81岁(62.31岁±11.83岁)。两组病人性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准以及中医心血瘀阻证相关诊断标准；②年龄≥18岁；③目前未参与其他临床研究；④病人自愿参与并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①合并严重糖尿病、严重心律失常、重度高血压、严重心肺功能不全等；②合并精神疾病病人；③妊娠期或哺乳期妇女；④有明确细菌、病毒感染以及自身免疫性疾病病人；⑤肝肾功能不全病人；⑥左心室射血分数(LVEF)小于30%病人。

1.4 治疗方法 经股动脉/桡动脉路径行冠状动脉造影证实病人存在明确的严重狭窄或梗死相关动脉，选择最佳体位显示病人血管病变部位，经球囊扩张或同时支架置入，以开通相关血管，恢复机体良好血运。

对照组病人术前7 d口服0.3 g阿司匹林以及300 mg氯吡格雷，然后行PCI术治疗。观察组病人在对照组治疗基础上加用丹参川芎嗪注射液(贵州拜特制药有限公司，H52020959，每支5 mL)，将15 mL丹参川芎嗪注射液加入250 mL生理盐水中静脉输注，每日1次。

1.5 观察指标 ①病人入院时、PCI术后3 d，检查病人心肌酶及肝功能指标，包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)；②病人入院时、PCI术后3 d，采用ELISA法检测病人血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及C反应蛋白(CRP)水平；③病人入院时、PCI术后3 d，采用比色法测定超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)以及丙二醛(MDA)水平。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行数据处理分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组心肌酶及肝功能指标比较 术前两组病人CK-MB、AST以及LDH水平差异无统计学意义(P>0.05)，术后两组病人CK-MB、AST以及LDH水平均较术前降低(P<0.05)，但术后两组病人CK-MB、AST以及LDH水平差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 两组血清细胞因子比较 术前两组病人血清IL-6、TNF-α以及CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后两组病人血清IL-6、TNF-α以及CRP水平均较术前升高(P<0.05)，术后观察组病人血清IL-6、TNF-α以及CRP水平低于对照组(P<0.05)。详见表2。

2.3 两组抗氧化指标比较 术前两组病人SOD、NO以及MDA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后对照组病人SOD、NO以及MDA水平与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后观察组病人SOD、NO高于术前(P<0.05)，MDA水平低于术前(P<0.05)，术后两组病人SOD、NO以及MDA水平差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表1 两组心肌酶及肝功能指标比较(±s) U/L

表2 两组血清细胞因子比较(±s)

表3 两组抗氧化指标比较(±s)

3 讨 论

由于缺血所引起的机体组织损伤是致死性疾病的主要因素，例如由于动脉粥样硬化所导致的脑卒中、心肌梗死等疾病。随着医学的不断发展进步，研究者逐渐发现，缺血本身并不是对组织造成损伤的主要原因，对组织造成损伤的主要原因是恢复血液供应后，机体过量的自由基对这部分重新获得血供的组织内细胞进行攻击而引起的损伤，被称为“组织缺血再灌注损伤”[6-8]。对于心血管疾病，无论采取静脉输注药物溶栓治疗、冠状动脉搭桥手术或者心脏支架介入治疗等，病人均不可避免面出现缺血再灌注损伤[9]。目前研究证实，缺血再灌注损伤机制主要与血管内皮细胞损伤、钙超载、氧自由基、中性粒细胞激活以及组织细胞凋亡等有关[10]。

药理研究显示，丹参川芎嗪注射液具有活血化瘀、通脉养心之功效，可扩张冠状动脉、抗血小板凝集、降低血液黏度、改善机体微循环，以及抗心肌梗死、心肌缺血的作用[11]。本研究探讨丹参川芎嗪注射液对PCI术后病人心肌缺血再灌注的保护作用及其作用机制。

在缺血再灌注过程当中，由于大量的中性粒细胞发生聚集和黏附，单核细胞或内皮细胞所产生炎性细胞因子对缺血再灌注损伤起着非常重要的作用。目前已有研究证实，IL-6、TNF-α以及CRP作为炎症介导的心肌缺血再灌注损伤中重要的炎症反应因子，当机体发生心肌缺血再灌注时，血清IL-6、TNF-α以及CRP水平将显著升高，从而促进炎症反应的发生[12]。本研究结果显示，两组病人PCI术后血清IL-6、TNF-α以及CRP水平显著升高，而对照组升高程度明显高于观察组。表明病人发生缺血再灌注损伤可促进机体炎症因子的产生，而丹参川芎嗪注射液可减轻缺血再灌注心肌损伤程度，从而对心肌缺血再灌注具有一定的保护作用。

大量研究显示，缺血心肌组织可产生出大量的自由基，自由基活性的增加将导致机体内皮细胞损伤，使内皮下胶原、微纤维以及基底膜暴露于血流，从而引起血小板的黏附以及聚集，而脂质过氧化则可反映机体的自由基水平[13-14]，其中MDA作为脂质过氧化反应的一个重要产物，能够间接反映机体细胞受自由基攻击的严重程度以及心肌细胞的损伤程度；而作为自由基特异性清除剂，SOD在自由基损害组织细胞的应激情况下活力升高且代偿性增加，从而减轻自由基对心肌细胞的损伤[15]。本研究结果显示，丹参川芎嗪注射液可升高SOD、NO水平，降低MDA水平，进而减少冠状动脉内皮细胞的损伤，抑制血管血栓的形成，减少自由基水平升高而导致的生物膜损伤，对心肌缺血再灌注起到一定的保护作用。

综上所述，丹参川芎嗪注射液对PCI术后病人心肌缺血再灌注具有明显的保护作用，其作用机制可能与抑制机体炎症反应以及清除机体氧自由基有关。