恩替卡韦与阿德福韦酯治疗乙肝肝硬化患者的疗效及预后比较

朱凤云 蒋明光 涂玲玲 黄晓雷 黄启功

慢性乙型肝炎肝硬化(简称乙肝肝硬化)是我国肝硬化的最主要类型，可严重损伤正常肝功能并于疾病晚期诱导肝性脑病、肝癌等恶性结局[1]。流行病学研究[2]显示，目前国内慢性乙肝患者约为2 000万人，其中25%～30%的患者可进展为肝硬化，且该数据逐年递增。对于代偿期乙肝肝硬化患者的治疗得当与否将直接决定患者的生活质量及远期预后，目前何种药物应作为该病治疗的首选也存在争议。恩替卡韦、阿德福韦酯均是临床应用较多的抗乙肝病毒药物，均被证实可缓解慢性乙型肝炎病情，但关于其对乙肝肝硬化患者病情的影响目前研究较少。本研究将恩替卡韦、阿德福韦酯加入本院代偿期乙肝肝硬化患者的治疗，比较其近期疗效及远期预后差异，以期为远期同类患者治疗药物的选择提供实践依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年9月至2015年1月在皖北煤电集团总医院确诊并接受治疗的乙肝肝硬化患者86例作为研究对象，参照随机数表法将其分为恩替卡韦组、阿德福韦酯组，每组各43例。恩替卡韦组中男性24例、女性19例，年龄45～77岁，平均(63.27±11.85)岁，慢性乙肝病程8～31年，平均(14.37±2.06)年；阿德福韦酯组中男性23例、女性20例，年龄46～75岁，平均(62.97±10.53)岁，慢性乙肝病程7～29年，平均(13.87±2.59)年。两组患者的性别、年龄、慢性乙肝病程差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次研究计划书经医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①符合临床乙肝肝硬化诊断标准[3]；②明确慢性乙肝病史；③首次确诊肝硬化且病情处于代偿期，无院外相关治疗史；④年龄<80周岁；⑤认知功能正常、可配合治疗及相关检查实施；⑥本人或者家属签署知情同意书。排除标准：①合并丙肝等其他慢性肝炎；②合并药物性肝损伤；③合并Wilson病等先天性代谢性肝病；④合并肝癌等恶性肿瘤性疾病；⑤合并心脏、肾脏等重要脏器严重功能异常；⑥既往肝硬化上消化道出血病史；⑦治疗过程中出现药物严重过敏反应并导致治疗中断无法完成治疗，或病例脱落者。

1.3 方法 两组患者均接受甘草酸二铵肠溶胶囊保肝治疗，具体为甘草酸二铵肠溶胶囊(江苏正大天晴药业股份有限公司生产，国药准字H20040628)，饭后口服，3粒/次，3次/天，持续服用48周。恩替卡韦组患者在保肝治疗同时加入恩替卡韦治疗，具体如下：恩替卡韦分散片(海南中和药业股份有限公司生产，规格为每片0.5 mg，国药准字H20100064)口服，0.5 mg/d，1次/天，持续服用48周。阿德福韦酯组患者在保肝治疗同时加入阿德福韦酯治疗，具体如下：阿德福韦酯胶囊(珠海联邦制药股份有限公司，规格为每片10 mg，国药准字H20070123)口服，10 mg/d，1次/天，持续服用48周。

1.4 治疗监测 患者服药过程中，间隔12周至门诊复查血常规、肝肾功能、心肌酶谱等心肝肾功能指标以及乙肝病毒载量(HBV-DNA)、乙肝五项。间隔24周复查腹部B超、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)水平等。治疗期间患者若出现明确的横纹肌溶解、乳酸酸中毒等严重并发症时，即刻停药并采取对症治疗。

1.5 观察指标及检测方法 治疗前及治疗48周后，留取两组患者的晨起空腹外周血标本若干份，抗凝处理后-70℃冻存备用。检测两组患者外周血中病毒学指标水平，包括HBV-DNA载量、HBV-DNA转阴率，HBV-DNA转阴率=HBV-DNA转阴例数÷总例数×100%；分离上层血清后检测两组患者的肝纤维化指标水平，包括Ⅲ型胶原(collagen type Ⅲ,PCⅢ)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、层粘连蛋白(laminin,LN)、透明质酸酶(hyaluronidase,HA)。治疗期间，记录并比较两组患者的药物不良反应发生情况，阿德福韦酯常见不良反应为皮疹、恶心、头晕和脱发等，恩替卡韦常见不良反应为头痛、疲劳、眩晕和恶心，不良反应发生率=发生不良反应例数/总例数×100%。治疗开始后通过复诊和电话进行为期3年的随访，记录并比较两组患者随访期间肝硬化失代偿、原发性肝癌以及全因死亡等结局的发生情况。

2 结果

2.1 两组患者病毒学指标水平比较 治疗48周后，两组患者外周血中HBV-DNA的水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。恩替卡韦组外周血中HBV-DNA的降低程度高于阿德福韦酯组，HBV-DNA转阴率高于阿德福韦酯组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

2.2 两组患者肝纤维化指标水平比较 治疗48周后，两组血清中PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA的水平均低于治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，且恩替卡韦组治疗后的血清中PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA的降低水平均高于阿德福韦酯组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表1 两组患者治疗前后外周血中病毒学指标水平比较

注：与同组治疗前比较*P<0.05

表2 两组患者治疗前后血清中肝纤维化指标水平的比较(ng/mL)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；PCⅢ为Ⅲ型胶原，Ⅳ型胶原为Ⅳ-C，LN为层粘连蛋白，HA为透明质酸酶

2.3 两组患者药物不良反应比较 治疗期间，阿德福韦酯组患者出现皮疹1例(2.33%)，未经特殊治疗后自行缓解，对治疗结果未产生影响；恩替卡韦组患者未出现明显药物相关不良反应。两组患者药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 两组患者远期结局比较 治疗后随访期内，恩替卡韦组患者的肝硬化失代偿、原发性肝癌、全因死亡发生率均低于阿德福韦酯组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组患者远期不良结局发生情况比较[例(%)]

3 讨论

鉴于乙肝病毒活跃复制在乙肝肝硬化发生发展过程中发挥的核心作用，抗乙肝病毒药物在疾病治疗中扮演重要角色,很大程度上直接影响病情转归及预后。

恩替卡韦、阿德福韦酯均是典型的抗乙肝病毒药物，其中恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，研究[4-5]证实，长期服用恩替卡韦可有效延长慢性乙型肝炎患者的长期生存率。阿德福韦酯是单磷酸腺苷的无环核苷酸类似物[6]，Korkmaz等[7]的研究指出，阿德福韦酯可有效抑制慢性乙型肝炎病情进展。对乙肝肝硬化患者应选择何种抗病毒药物以最大程度地优化治疗结局，目前尚未有明确定论。本研究对比恩替卡韦、阿德福韦酯治疗后乙肝肝硬化患者的病毒应答情况发现，恩替卡韦组患者治疗48周后HBV-DNA载量低至log10(2.56±0.34) IU/mL、HBV-DNA转阴率高达81.50%显著优于阿德福韦酯，说明恩替卡韦较阿德福韦酯在抑制病毒复制、降低病毒活性方面的作用更为显著，这与杨荟玉[8]的研究结果吻合。上述结果的出现一方面与恩替卡韦高效的乙肝病毒抑制机制相关，另一方面与其易被人体吸收、服药后1 h出现血药浓度高峰且表观分布容积超过全身体液量等药代动力学特征相关[9-10]。除病毒应答之外，乙肝肝硬化患者的纤维化程度是反映患者整体病情的最可靠指标，病毒的活跃复制可直接导致肝纤维化进展、肝功能逐步向失代偿发展[11-12]。PCⅢ、Ⅳ-C、LN、HA是最为典型的反映肝纤维化程度的4项指标，本次研究结果提示，恩替卡韦组患者治疗后血清中上述肝纤维化指标的水平较治疗前明显降低，且低水平显著优于阿德福韦酯组(P<0.05)，说明恩替卡韦在抑制乙肝肝硬化患者纤维化病情方面的优越作用，这与相关研究[8-10]中恩替卡韦的较高病毒应答性一致。恩替卡韦积极抗乙肝病毒复制直接降低肝脏中HBV-DNA载量，使HBV-DNA持续处于低水平，有助于减轻乙型肝炎肝硬化患者肝脏炎症，并降低病毒诱发的肝纤维化程度，降低肝纤维化指标。临床治疗效果还有赖于药物使用的安全性。严重的毒副作用可能对最终治疗效果产生负作用。本研究中两组患者治疗期间均未出现明显药物不良反应，排除药物毒副作用对治疗结果的影响。

乙肝肝硬化若治疗不及时，代偿期患者可迅速进入失代偿期并诱导原发性肝癌发生，增加患者远期死亡率[13-14]。本研究对两组患者进行为期3年的随访，发现在随访期内恩替卡韦组患者肝硬化失代偿、原发性肝癌、全因死亡等严重不良结局的发生概率均较阿德福韦酯组低(P<0.05)。证实恩替卡韦在优化代偿期乙肝肝硬化患者近期疗效方面的作用显著，其积极抗病毒、延缓甚至抑制病情进展是优化患者远期治疗结局的根本原因所在。

综上所述，恩替卡韦、阿德福韦酯在优化代偿期乙肝肝硬化病情方面均有效，其中恩替卡韦在病毒应答、抑制肝纤维化进展以及降低远期不良结局发生率方面更具优势，可在日后临床同类患者的治疗药物选择中优先推荐。由于文中涉及的病例数相对较少，有待后续大样本研究进一步验证上述结论。