肿瘤干细胞

焦文科

干细胞（Stem cell）是机体中保留的一部分未分化的原始细胞，是一种可以自我更新并能分化成不同種类细胞的细胞，具有自我更新、多向分化的潜能。它能够在特定的条件下，分化成为不同的功能细胞，进而形成机体内的各个组织和器官。换言之，干细胞是人体所有细胞的起源，或者说是“细胞的种子”，在医学界亦有“万用细胞”之称。

干细胞能够通过增殖、自我复制和分化，产生人体所需要的各种年轻功能细胞，用来替代、修复机体内受到损伤的细胞，从而恢复细胞和组织器官的功能。随着对肿瘤研究的不断深入，人们发现恶性肿瘤进行性生长、转移和复发的特点与干细胞有许多惊人的相似之处。因此，有学者曾提出，肿瘤是干细胞在长期的自我更新过程中，由多基因突变导致干细胞生长失去了正常调控而停止在分化的某一阶段无限制增殖所形成的。这是目前关于肿瘤干细胞起源的两种学说之一。

肿瘤干细胞（Cancer stem cell）是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，均具有自我更新能力和不定分化潜能，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断生长的根源。传统理论认为肿瘤生长是所有肿瘤细胞一起增殖的结果，然而肿瘤中的绝大多数细胞不具有肿瘤源性，因此，如果治疗不能靶向肿瘤干细胞，那么在治疗后干细胞仍然持续存在并且具备重新形成肿瘤的功能，故常有复发和转移的发生，最终致使治疗失败。

肿瘤干细胞的提出，为靶向性杀伤肿瘤干细胞，进而使根治肿瘤和防止肿瘤复发、转移提供了可能，目前针对肿瘤干细胞靶向治疗的研究也已取得重大进步。一个正常组织干细胞转化成肿瘤干细胞需要积累多个基因突变、表观遗传变化和信号通路失控，研究最多的是Notch、Hh和Wnt/β-catenin信号通路。Notch信号通路通过调控干细胞增殖、分化和细胞死亡调控胚胎发育和成体稳态的维持，它对细胞与细胞之间的信息通信非常重要；Hh信号负责干细胞群体在成体中的维持，Hh通路的突变导致信号持续激活可以引发肿瘤形成，同时也能够调控肿瘤干细胞的增殖并能增加肿瘤的侵袭能力；Wnt蛋白的主要功能是调控一系列器官系统的发育，Wnt基因转录表达上调会引发干性、细胞增殖、EMT和侵袭的行为。Notch、Hh和Wnt等信号通路在肿瘤干细胞中经常发生异常调节，对肿瘤干细胞的干细胞特性保持起着重要作用，故异常信号通路可作为促进肿瘤干细胞分化治疗的特异性靶点。目前，靶向作用于肿瘤干细胞特异性分子标志及信号通路，进而抑制干细胞状态的维持，目前已经进入人体临床阶段。

近20年来，大量肿瘤干细胞研究结果使肿瘤干细胞理论获得了越来越多的支持，验证了肿瘤干细胞学说，在肿瘤干细胞靶向治疗的临床研究阶段也取得了很多鼓舞人心的成果，但也仍面临着很多挑战和亟待解决的疑问。肿瘤干细胞的存在为肿瘤复发和转移提供了一种新的理论解释，也为肿瘤的诊断及预后评价开辟了一条新思路，相信通过研究人员的不懈努力，随着肿瘤干细胞研究的不断深入，必将会引发新一轮临床肿瘤治疗模式及靶向治疗药物研发的变革，为人类控制肿瘤、提高肿瘤治愈率改善肿瘤预后增加希望。