慢性阻塞性肺疾病患者脑白质疏松及认知功能改变的研究

闫俊 朱葛敏 屈晓一 柴旭兵 刘立平 叶楠 杨莹 曹团平

1西安市第五医院神经内科（西安 710082）；2西安市中心医院神经内科（西安 710001）；3西安市第四医院呼吸内科（西安 710032）

慢性阻塞性肺病（COPD）是呼吸科常见疾病，可严重影响患者生存质量，并对家庭及社会造成沉重的负担［1］，认知功能障碍是COPD患者常见的肺外表现之一［2］。脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）是用于描述脑室周围及半卵圆中心区脑白质弥漫性斑点状或斑片状改变的影像学诊断术语［3］，已有多项研究表明白质疏松程度加重可导致认知功能下降［4］。COPD与认知功能的相关性研究近年来逐渐增加，但目前国内外研究均较少涉及脑白质病变。本研究前瞻性的对100例COPD患者及42例年龄-疾病对照组进行横断面研究，探讨COPD患者LA及其认知功能改变情况，为预防、诊疗及预后提供一定的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集本市三所医院呼吸科2015年10月至2017年10月收治的COPD患者作为观察组，前期入组共115例，其中3例因病情加重导致死亡退出，12例治疗过程中出现其他并发症退出，经治疗后病情平稳且达到出院指证100例作为观察组，出院前3 d内复查肺功能，同时收集42例内科住院患者作为对照组，上述两组均完善头颅MRI检查并进行MMSE及MoCA评分。两组患者年龄、性别、教育程度、吸烟、饮酒、基础疾病等均无统计学差异，其中戒烟（≥5年）归为无吸烟嗜好。纳入标准（1）观察组诊断均符合2013年COPD疾病诊疗指南诊断标准，且经治疗后达到COPD稳定期［1］；（2）对照组选取非COPD且与观察组的人口学、教育程度、相关危险因素类似患者；（3）两组头颅MRI影像学结果均符合LA 诊断标准［3］；（4）年龄：45岁≤年龄≤70岁；（5）可配合认知功能量表测评；（6）无严重精神疾病；（7）签署知情同意书。排除标准：（1）肺部其他疾病：哮喘、支气管扩张、肺结核、弥漫性泛细支气管炎；（2）脑血管疾病：脑外伤、感染、肿瘤、出血、梗死、癫痫等；（3）严重内科疾病：如肝肾功能障碍、心肌梗死、心力衰竭、血液系统疾病、营养不良等；（4）存在头颅MRI检查禁忌证者。上述研究通过西安市第五医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 研究方法收集确诊为COPD患者作为观察组，同时选取年龄-疾病相匹配患者作为对照组，记录一般临床资料，由两名神经内科主治医师完成头颅MRI阅片明确脑白质疏松情况，如结论不一致则与影像科医师讨论后统一意见。神经功能量表测评指定一名经培训后的神经内科主治医师完成。

1.2.1 COPD诊断及肺功能评估（1）诊断标准：根据临床表现、危险因素、体征、辅助检查综合分析，入组患者均完善肺功能检查，入院时及治疗后吸入支气管舒张剂 FEV1/FVC＜70%［1］；（2）肺功能评估：GOLD1（轻度，FEV1占预计百分比≥ 80%），GOLD2（中度，50%≤FEV1占预计百分比≤79%），GOLD3（重度，30%≤FEV1占预计百分比≤49%），GOLD4（极重度，FEV1占预计百分比≤ 30%）［1］。

1.2.2 LA诊断及分型标准（1）诊断标准：头颅MRI检查可见两侧大脑皮质下斑点或斑片状高信号影，边缘模糊不清；（2）分型标准：按病理解剖特点将LA分为侧脑室旁白质损害（periventricular white matter lesions，PWMLs）和 深 部 白 质 损 害（deep white matter lesions，DWMLs）［5］。

1.2.3 认知功能测评方法（1）简易精神状态量表（MMSE）；选用Folstein版本中文修订版，包括定向力、注意力、计算力、记忆力、命名、复述、三项理解指令、反应、结构书写和复述等11项内容，总分共30分，5 ～ 10 min完成测评，≥ 27分正常［6］；（2）蒙特利尔认知功能评估量表（MOCA）：包括空间执行功能、命名、注意力、记忆力、计算力、言语流畅性、抽象能力、定向力等内容，10～15 min完成测评，＜26分认为存在认知功能障碍，受教育年限不足12年加1分［6］。

1.3 统计学方法数据均采用SPSS 19.0软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，进行独立样本t检验或单因素方差分析；计数资料以率表示，进行χ2检验。检验水准取α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较情况观察组与对照组的一般情况进行对比，两组的人口学、受教育年限、相关危险因素相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般临床资料Tab.1 Comparison of clinical data between two groups例（%）

2.2 两组间患者白质疏松及认知功能比较评估两组LA情况，观察组比例明显升高（72.0%），与对照组相比差异具有统计学意义（P=0.046）。观察组MoCA评分及MMSE评分均较对照组低（P=0.008，0.039）；以MoCA＜26及MMSE＜27分作为认知功能是否存在障碍作为标准，观察组出现认知功能障碍率达79.0%及76.0%，明显高于对照组（P＜0.05）。对MoCA量表的具体认知项目进行分析，观察组空间执行功能、言语流畅性、记忆力评分低于对照组（P＜0.01），计算力、命名、注意力、定向力、抽象能力无明显统计学差异。见表2。

2.3 观察组不同严重程度患者白质疏松及认知功能情况根据肺功能检测结果对观察组的严重程度进行分级，评估不同严重程度的白质疏松比例及认知功能评分，进行统计学分析。结果提示随着肺功能下降，各组出现白质疏松比例进行性升高，但统计学分析差异无统计学意义（P＞0.05）。对认知功能评分进行分析，发现随着肺功能的严重程度加重，MoCA评分及MMSE评分均进行性下降，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表2 两组患者脑白质疏松及认知功能改变情况Tab.2 Leukoaraiosis and cognitive function between two groups±s

表2 两组患者脑白质疏松及认知功能改变情况Tab.2 Leukoaraiosis and cognitive function between two groups±s

分组脑白质疏松［例（%）］MoCA量表量表评分认知功能下降［例（%）］MMSE量表评分认知功能下降［例（%）］认知功能评分空间执行功能言语流畅性记忆力计算力命名注意力定向力抽象能力观察组（n=100）72（72.0）对照组（n=42）23（54.8）t值或χ2值3.969 P值0.046 21.60±3.63 79（79.0%）23.50±4.26 26（61.9%）2.703 4.486 0.008 0.034 23.28±3.66 76（76.0）24.69±3.75 25（59.5）2.081 3.390 0.039 0.048 3.06±1.19 2.25±0.76 2.80±1.00 2.38±0.66 2.48±0.67 2.57±0.69 4.15±1.15 1.61±0.66 3.52±1.26 2.52±0.67 3.21±1.00 2.60±0.86 2.55±0.77 2.79±0.68 4.36±1.58 1.64±0.53 2.089 2.031 2.261 1.614 0.522 1.714 0.874 0.112 0.039 0.044 0.025 0.109 0.602 0.089 0.383 0.911

表3 观察组白质疏松及认知功能情况Tab.3 Leukoaraiosis and cognitive function in observation group±s

白质疏松［例（%）］MoCA评分MMSE评分GOLD1（n=30）19（63.3）22.97±3.52 24.97±3.08 GOLD2（n=35）24（68.6）22.83±2.93 23.37±2.50 GOLD3（n=28）22（78.6）21.82±3.23 22.86±3.97 GOLD4（n=7）7（100）17.00±2.65 17.29±3.68 χ2值或F值4.644 7.36 11.02 P值0.200 0.000 0.000

2.4 两组患者白质疏松部位比较对两组白质疏松患者进行分析发现，两组侧脑室旁白质损害（PWMHs）出现比例差异无统计学意义（P=0.853），而深部白质损害（DWMHs）则差异具有统计学意义（P=0.034），观察组DWMHs出现比例明显增高。见表4。

表4 两组白质疏松出现部位情况Tab.4 Difference regions of leukoaraiosis between two groups例（%）

3 讨论

COPD是一种严重危害人类生存健康的常见病、多发病，流行病学调查指出我国40岁以上人群中患病率高达8.2%，目前对其发病机制尚未明确，可能原因如下：吸入有害颗粒或气体导致肺内氧化应激、蛋白酶和抗蛋白酶失衡、肺部炎症反应等［1］。COPD患者常伴有认知功能障碍，国内近期一项涉及16 629名60岁以上受试者的研究提出中国城市老年人群COPD与认知功能损害有密切关系［7］，分析原因可能与吸烟、低氧血症、二氧化碳潴导致脑实质受损［8］。同时COPD患者可出现全身炎症反应，其中部分炎症介质，如IL-1、IL-6、IL-8、CRP和TNF水平升高可能导致脑内血管内皮功能障碍和动脉硬化，进而导致认知障碍出现［9］。一项针对中度气流阻塞且病情稳定的COPD进行研究未发现大脑明显萎缩，然而有迹象表明此时脑组织灰质和白质均有一定程度改变，这些变化可能与疾病严重程度和认知功能下降有相关性［10］。大脑皮层一直被认为是认知功能的主要控制区域，而越来越的研究表明，脑白质形成的神经网络结构也是认知活动不可或缺的重要部分［11］。而关于LA部位与认知损害及其特征的关联性迄今研究较少，研究结论的可靠性尚待进一步证实［12］。LA和认知障碍有关，但其病理生理通路尚不清楚，部分研究表明脑灌注状态下降可能是导致患者脑白质完整性受到影响主要原因之一［13］。本研究收集整理本市三所医院COPD住院患者，经积极治疗后达到临床缓解期，出院前完善头颅MRI明确LA情况及疏松部位，采用MoCA、MMSE对认知功能进行测定，同时应用MoCA评分子项目进一步分析具体认知功能的变化，与年龄-疾病匹配对照组进行对照研究。

通过与年龄、性别、文化程度、吸烟、饮酒、脑血管危险因素匹配的对照组进行比较，发现观察组脑白质损害严重，白质疏松出现比例明显升高，并且随着COPD病情发展LA出现几率也明显增加。COPD可能导致脑白质脱髓鞘病变的病理机理可能与二氧化碳潴留导致脑血管扩张进而出现脑间质细胞水肿及长期慢性缺氧导致脑部血管痉挛，上述原因均可影响少突胶质祖细胞（OPC）的分化而导致髓鞘形成的失败［14］。从解剖学角度来看，在脑白质供血中深部脑白质的U纤维同时由长穿支动脉和相邻皮质的短穿支动脉供血，脑室周围白质血供多来源于脑表面血管的吻合支供血，故脑室周围白质缺血导致的损伤更常见，PWMHs出现几率高于DWMHs，本研究结果也证实两组LA部位均以脑室周围白质疏松为主。对于两组LA部位而言，观察组出现DWMHs比率明显高于对照组，可能与皮质下白质对于缺氧及二氧化碳潴留更为敏感，同时皮质下供血较为丰富，则其所受的炎症因子作用更明晰，加重白质脱髓鞘改变，上述原因可导致脑深部白质的损伤脱髓鞘。近期一项横断面观察研究发现COPD患者在某些认知功能上发病率较高，其中包括精神运动速度、计划、认知灵活性等［15］。不同的临床阶段COPD患者认识损害可能也是不同的，其中命名力、注意力、语言、抽象、延迟回忆等均可能下降［16］。本研究发现观察组认知功能明显下降，其中以执行功能、言语能力、记忆力损害为主，且随着病情加重，认知功能进行性下降，分析原因可能与炎症反应、低氧血症、二氧化碳潴留损伤神经网络相关［17］。COPD会加重LA出现比例，特别是增加皮层下白质的损伤，而皮层下损伤在视空间与执行能力、延迟回忆、语言功能上的影响尤为突出［18］。额叶、顶叶和内侧颞叶白质疏松与认知损害有关害［19］，上述部位的损害可导致认知功能障碍，主要集中于执行功能、记忆力、注意力和语言流畅方面的损害［20］。执行功能代表了一系列认知能力，它们是驱动目标导向的重要能力，对适应不断变化的世界的能力至关重要，主要的病变在额叶，而完整的执行功能依赖于分布式神经网络不仅包括前额叶皮质，而且白质连接的损害会导致额叶功能明显下降［21］。枕叶区深部白质损害会导致视觉空间认知功能和记忆减退有关［22］，而本研究中空间认知功能和记忆功能均明显减退。

本研究局限性在于入组病例数及对照组人数偏少，且未进一步对LA严重程度进行划分，后续的研究工作中将继续补足上述研究中的不足之处。

综上所述，COPD可导致认知功能下降，其中以空间执行功能、言语能力及记忆力损害为主，可能的机理是引起脑白质疏松加重，特别是对脑深部白质损害影响更大。在今后的临床工作中需定期评估COPD患者的认知功能变化，并且需要加强预防大脑深部白质损害增加。