f因子法考察双氯芬酸钠肠溶片的溶出度

田露露，杨艾玲，操燕明

(武汉华夏理工学院 生物与制药工程学院，湖北 武汉 430223)

双氯芬酸钠主要通过抑制体内环氧酶，减少前列腺素的生成，发挥解热、镇痛和抗炎作用。临床上用于风湿性和类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的长期治疗；也可短期用于肌肉骨骼疼痛、术后痛和痛经等[1]。国内市场上双氯芬酸钠剂型有肠溶片、肠溶胶囊、栓剂、搽剂和滴眼液[2]。各种双氯芬酸钠剂型的生产厂家较多，为考察市售双氯芬酸钠肠溶片的质量，本文采用紫外-可见分光光度法测定两个厂家的双氯芬酸钠肠溶片在pH值1.2、pH值4.0、pH值6.8和水这四种不同溶出介质中的溶出度，并与日本《医疗用药品品质情报集》[3]中收载的双氯芬酸钠肠溶片的溶出曲线进行比较，采用f因子法评价溶出曲线的相似性。

1 仪器与试剂

TU-1900双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；ZRS-8G溶出度测试仪(天津大学精密仪器厂)。

双氯芬酸钠肠溶片(A厂，规格25mg)；双氯酸芬酸钠肠溶片(B厂，规格25mg)；双氯芬酸钠对照品(中国食品药品检定研究院,批号100334-200302)；盐酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氯化钠均为分析纯；蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 溶出介质的配制

pH值1.2盐酸溶液：取氯化钠2.0g，加水适量使其溶解，加入盐酸7mL，并加水稀释至1000 mL；

pH值4.0醋酸盐缓冲液：0.05 mol/L醋酸溶液：0.05 mol/L醋酸钠溶液=16.4∶3.6；

pH值6.8磷酸盐缓冲液：取磷酸二氢钾1.7 g和无水磷酸氢二钠1.775 g，加水适量使溶解后，稀释至1000 mL；水：实验室自制蒸馏水。

2.2 检测波长的确定

取双氯芬酸钠对照品约5 mg，精密称定，置于100 mL量瓶中，分别加入2.1中配制的四种溶出介质，稀释至刻度，摇匀，制得双氯芬酸钠对照品溶液。分别取上述溶液，照紫外-可见分光光度法，在200～350 nm波长范围内进行紫外扫描，结果表明在四种不同溶出介质中，双氯芬酸钠在276 nm处均有最大紫外吸收峰，因此选定276 nm为检测波长，与《中国药典》2015版以及日本《医疗用药品品质情报集》中收载的双氯芬酸钠肠溶片溶出度试验的检测波长一致。

2.3 溶出度的测定

取本品6片，照《中国药典》2015版溶出度与释放度测定法[4]，分别以四种溶出介质1000 mL作为溶剂，转速100 r/min，温度为(37±0.5)℃，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液，用相应溶出介质稀释制成每ml含12.5μg的供试品溶液；另取双氯芬酸钠对照品25mg，精密称定，置100 mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备溶液，另精密量取对照品贮备溶液适量，用相应溶出介质稀释制成每ml含12.5μg的对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法，在276 nm波长处测定吸光度，计算每片的累积溶出率。

2.4 四种溶出介质的溶出度结果

在四种不同介质中，两厂家受试制剂的累积溶出率如图1、图2所示。

图1 A厂肠溶片在四种溶出介质中的溶出曲线Fig.1 The dissolution curve of enteric-coated tablet from A factory in four release media

图2 B厂肠溶片在四种溶出介质中的溶出曲线Fig.2 The dissolution curve of enteric-coated tablet from B factory in four release media

2.5 溶出曲线比较

2.5.1 两厂家制剂与日本参比制剂溶出曲线比较

采用拟合因子法对溶出曲线进行评价属于非模型依赖法[5]，拟合因子即差异因子f1和相似因子f2，其中相似因子f2为美国FDA推荐的比较两条溶出曲线相似性的首选方法。以日本《医疗用药品品质情报集》中收载的双氯芬酸钠肠溶片在四种溶出介质中的溶出曲线(见图3)为参比，计算f1值或f2值。计算公式[6]如下：

式中，Rt和Tt分别表示参比制剂和受试制剂在第t时刻的平均累积溶出率，n为取样点个数。当f1值在0～15之间，f2值在50～100之间时，表明受试制剂和参比制剂的溶出曲线相似。

根据f因子法使用条件[7]，日本《医疗用药品品质情报集》中收载的双氯芬酸钠肠溶片参比制剂在30min时，累积溶出率超过85%，可采用相似因子f2进行比较；由于f2值具有依赖于比较时间点个数的特性，通常溶出率85%以上的时间点应不多于一个，因此本实验选择4个时间点，即取样时间5min、10min、15min和30min时的累积溶出率进行计算。由图1、2、3知，参比制剂在30min时，只有在pH值6.8和水两种溶出介质中，累积溶出率大于85%，而在pH值1.2和pH值4.0两种介质中，参比制剂和两厂家受试制剂在测定结束时间时，累积溶出率都没有达到85%，因此本实验仅比较在pH值6.8和水两种介质中双氯芬酸钠肠溶片的溶出曲线相似情况。f1和f2值计算结果见表1。

图3 日本《医疗用药品品质情报集》中收载的双氯芬酸钠肠溶片的溶出曲线Fig.3 The dissolution curve of diclofenac sodium enteric-coated tablet from Japanese orange book

表1中f值计算结果显示，在pH值6.8磷酸盐缓冲液和水两种介质中，A厂家制剂溶出曲线和日本标准曲线均不相似；而B厂家制剂溶出曲线和日本标准曲线均相似。图4、图5分别为受试制剂与日本参比制剂在pH值6.8和水两种介质中的溶出曲线。

表1 不同介质中受试制剂和参比制剂溶出曲线相似性评价结果Table 1 The evaluation results of the similarity of dissolution curve in different media between tested preparation and reference preparation

图4 pH值6.8介质中受试制剂与日本参比制剂溶出曲线

Fig.4 The dissolution curve of tested preparation and reference preparation in the medium at pH 6.8

图5 水中受试制剂与日本参比制剂溶出曲线Fig.5 The dissolution curve of tested preparation and reference preparation in water

2.5.2 两厂家制剂之间溶出曲线比较

日本《医疗用药品品质情报集》中收载的双氯芬酸钠肠溶片溶出度的测定是以水为介质，而《中国药典》2015版中则是以pH值6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，因此，本实验以A厂家肠溶片为参比制剂，B厂家肠溶片为受试制剂，计算pH值6.8磷酸盐缓冲液和水这两种介质中的f1值或f2值，结果见表2。结果表明，在这两种介质中，A厂家和B厂家制剂的溶出曲线不相似。

表2 两厂家肠溶片溶出曲线相似性评价结果Table 2 The evaluation results of the similarity of dissolution curve of enteric-coated tablets from two factories

3 讨论

试验结果表明双氯芬酸钠肠溶片在pH值1.2和pH值4.0溶出介质中，累积溶出率较低，而在pH值6.8和水这两种介质中， 累积溶出率较高，这说明溶出介质的选择对溶出度结果产生一定影响。

根据f值结果，可以看出在pH值6.8和水这两种介质中，A厂家制剂溶出曲线均与日本标准溶出曲线差异较大，B厂家制剂溶出曲线均与日本标准溶出曲线相似，但是日本参比制剂溶出速率和程度都要优于B厂家制剂，对疾病的治疗更有力。此外，日本《医疗用药品品质情报集》中收载的双氯芬酸钠肠溶片溶出度的测定是以水为溶出介质，体积900mL，转速为50 r/min；《中国药典》2015版中收载的双氯芬酸钠肠溶片溶出度以pH值6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，体积1000mL，转速为100 r/min，且需要首先检查酸中释放情况，可以认为我国药典中对该制剂的溶出度检查要求更高，更为完善，但操作要复杂一些。

f值结果显示A厂家和B厂家制剂质量存在差异，可能由于制剂辅料、处方、生产工艺等因素的影响，对其溶出行为产生差异，生产企业可以溶出曲线为依据，优化工艺相关参数，提高制剂的质量，增强临床治疗效果。