TURBT为基础的保膀胱综合方法治疗肌层浸润性膀胱癌的临床研究

于国强 李文胜 朱志意 刘辉 贾招辉 窦中岭

肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)的标准治疗方式为根治性膀胱切除(radical cystectomy, RC)和尿流改道。但该治疗方法手术风险大，并发症多，不能完全避免膀胱癌复发且伴有生活质量下降，让很多患者及家属难以接受[1]。近年来，保留膀胱治疗的研究越来越多，为临床治疗MIBC指出了新的方向。已有研究证实，保留膀胱治疗在一些选择性的MIBC患者中能获得理想疗效，不但能够保留健全的膀胱功能，改善患者的生活质量，而且长期随访生存率也能达到与RC相似的水平[2-3]。我院泌尿外科2012年1月至2015年9月对收治的T2N0M0～T3N0M0期MIBC患者行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)+吉西他滨(gemcitabine, G)联合顺铂(cisplatin, C)辅助化疗+膀胱灌注综合治疗，对比同一时期接受RC治疗的患者，现将治疗效果报告如下。

对象与方法

一、临床资料

回顾分析2012年1月至2015年9月我院收治的经病理学证实为肌层浸润性尿路上皮癌的患者，根据国际抗癌联盟2009年第七版的TMN分期标准，通过影像学检查分期为T2N0M0～T3N0M0期。在这些患者中纳入接受RC治疗的患者20例，定为根治组；纳入接受TURBT+GC辅助化疗+膀胱灌注保膀胱治疗的患者36例，定为保膀胱组。所有接受保留膀胱治疗的患者，在被充分告知的情况下均拒绝RC作为第一治疗选择，并签署医患沟通记录，同时告知在治疗失败的情况下可进行挽救性RC。

保膀胱组与根治组患者的年龄、性别、基于病理学的肿瘤分期、分级和Kamofsky性能评分差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 分组特征

二、治疗方法

1.保膀胱组：使用气管内插管静脉全麻，手术体位取截石位，使用电切镜系统，调定电切功率120 W，电凝功率60 W，电切刀去除整个瘤体直至壁外脂肪层，进一步对周围1～2 cm正常膀胱黏膜切除。首次TURBT后4～6周行二次电切。

无明显出血患者术后即刻行羟喜树碱膀胱腔内灌注化疗：采用羟喜树碱20 mg+生理盐水20 ml，使用一次性导尿管注入膀胱，保留膀胱2 h后排出。灌注每周1次，共8次，之后每月1次，共10次。

术后3～5 d行GC方案全身化疗，使用吉西他滨1 000～1 200 mg/m2，第1、8天静脉滴注；顺铂70 mg/m2，第2天静脉滴注。每3周为1个周期，连续3～4个周期。

2.根治组：在全麻下行开放性RC或经腹腔镜RC以及不同的尿流改道手术。尿流改道方案根据患者的状况和手术医生的偏好来决定。本研究使用回肠通道术11例、原位新膀胱术4例、输尿管皮肤造口术5例，最常应用的尿流改道方案是回肠通道术。

T3期患者术后2周常规行GC方案全身化疗，使用吉西他滨1 000～1 200 mg/m2，第1、8天静脉滴注；顺铂70 mg/m2，第2天静脉滴注。每3周为1个周期，连续3～4个周期。

三、随访

两组患者术后每6个月复查盆、腹腔CT及胸片；保膀胱组术后2年内每3个月复查膀胱镜，2年后每6个月复查膀胱镜，以了解疾病的进展、复发、转移等情况。随访患者的生活质量，完成欧洲癌症治疗研究组织(The European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer, EORTC)开发的生命质量测定量表(Quality of Life Questionnaire-Core 30, QLQ-C30)与膀胱癌生存质量测定特异模块量表(Bladder Cancer Quality of Life Specific Module Scale, QLQ-BLM30)问卷评分。所有的患者随访终止到2016年10月20日。

四、统计学方法

结 果

一、围手术期相关指标与并发症对比

根治组和保膀胱组的手术时间、术中出血量、术中输血量、术后胃肠恢复时间、住院时间、发生肠梗阻的病例数等比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；出现感染与发热、切口相关并发症、淋巴漏的病例数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。两组均未出现死亡病例。

表2 围手术期相关指标及并发症对比

二、远期治疗指标对比

术后随访3～57个月，平均29个月，两组在术后转移、肾积水方面差异无统计学意义(P>0.05)；在复发、反复泌尿系感染、肾功能不全方面差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。保膀胱组复发患者中有2例行挽救性RC治疗。

表3 远期治疗指标对比

三、两组生存率对比

术后随访平均29个月，保膀胱组死亡5例，1例于术后12个月死于多器官功能衰竭；4例死于术后转移，分别为术后11个月(肺转移)、22个月(直肠转移)、27个月(腹腔转移)、41个月(腹腔转移)。根治组死亡5例，2例死于多器官功能衰竭，分别为术后3个月、25个月；3例死于术后转移，分别为术后12个月(全身转移)、18个月(肺转移)、28个月(腹腔转移)。Kaplan-Meier生存分析比较两组治疗后的生存率，log-rank检验，χ2=1.715，P=0.190，差异无统计学意义，见图1。

四、EORTC QLQ-C30及QLQ-BLM30评分对比

对两组患者进行随访，完成EORTC QLQ-C30及QLQ-BLM30评分，治疗后两组在躯体功能、角色功能、认知功能、疲劳、恶心呕吐、气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、腹胀及经济困难方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在情绪功能、社会功能、疼痛、未来看法、自身形象、性功能及总体健康方面，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

图1 两组生存率对比

表4 两组生活质量评分对比

讨 论

RC同时行盆腔淋巴结清扫术是MIBC的标准治疗方法，可以使T2～T4期MIBC患者的5年肿瘤特异性生存率达到50%～70%[4]，但是，该术式手术创伤大、风险高、术中出血多、术后并发症多、患者生活质量下降明显，很多患者不愿意接受。近年来，医学模式发生转变，医疗的目的除了重视生命的延长，更关注其生命质量，保留膀胱综合治疗的理念有了广泛认可。TURBT联合化疗、放疗综合治疗方法广泛应用于MIBC的保膀胱治疗。Arcangeli等[5]对3 315例采用TURBT为基础保留膀胱治疗的患者进行荟萃分析，5年总生存率为56%，5年带膀胱生存率为42%，显示保留膀胱的综合疗法可以达到接近RC的治疗效果。为达到与RC相近的局部肿瘤控制，近年来，TURBT要求肿瘤部位的切除深度达到膀胱壁外脂肪层，对肿瘤基底部周围1～2 cm的正常膀胱黏膜也一并切除[6]。Thomas等[7]对50例MIBC患者(T2期9例、T3期36例、T4a期5例)行TURBT，然后进行2～6个周期的以顺铂为基础的化疗。研究认为，TURBT结合化疗可以保留约60%患者正常的膀胱功能，且总体生存时间并未明显减少。TURBT切除深达脂肪层，膀胱穿孔与肿瘤种植转移是采用该术式时需要面对的问题[8]。本研究中，TURBT均由2位高年资的手术医师操作，全部采用全身麻醉与电切系统，术中维持恰当的膀胱灌注，顺行电切配合逆行电凝下的推切，能较清晰地剥离肌层，未发生膀胱穿孔病例，术后最长随访57个月，随访期内保膀胱组不但获得了与根治组相似的生存率，而且保膀胱组在手术时间、术中出血与输血、术后肠道恢复与住院时间方面明显优于根治组，术后多项远期治疗指标优于根治组，显示了该保膀胱治疗方案的有效性与优越性。

QLQ-C30及QLQ-BLM30是EORTC开发的用于评估癌症患者生活质量的一套有用工具，目前也广泛应用于膀胱癌的生活质量研究中[9]。生活质量是评判肿瘤治疗效果的关键指标之一，本研究应用该量表评估两组患者术后的生活质量，发现保膀胱组在多领域优于根治组。RC及盆腔淋巴清扫，不可避免对盆腔自主神经造成伤害，Schoenberg等[10]研究发现通畅的排尿和性功能与自主神经的保存明显相关。Zippe等[11]与Nandipati[12]等研究显示女性RC术后性功能恶化，只有约50%的患者报告有成功的性行为。本研究运用TURBT为保膀胱手术方式，腔内操作，未对盆腔自主神经造成损伤，患者保留了完整的膀胱功能和性功能，术后生存质量良好。

综上所述，TURBT联合GC方案辅助化疗+局部膀胱内灌注化疗方案治疗T2N0M0～T3N0M0期MIBC患者，其疗效与RC相比，在保持相似的生存时间的同时，显示出了明显的优势，为不愿接受和不能接受RC手术的患者提供了一种有效的治疗方案，值得进一步研究。