苯溴马隆致药物性肝损伤文献分析

潘雪芬，艾建国

（中国人民解放军第180医院，福建 泉州 362000）

痛风分为间歇期和急性期，间歇期主要通过降尿酸治疗，治疗药物包括苯溴马隆、别嘌醇、非布司他等；急性期一般不一开始就进行降尿酸治疗，但已使用降尿酸药物者急性期无需停用，故降尿酸药物的适应证较广[1]。与其他降尿酸药物不同的是，苯溴马隆不抑制尿酸的合成，是一种促尿酸排泄药物，通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，以达到降低血尿酸浓度的目的[2]。2015年，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布的药品不良反应信息通报提示，应警惕苯溴马隆的肝损害风险[3]，但缺乏不同人种间的比较，也未详细记录各个患者的临床症状、处置及转归等情况，故临床参考有限。本研究中以国内外个案报道为基础，分析并总结苯溴马隆致药物性肝损伤的发生规律和特点，为临床提供参考。

1 资料与方法

采用计算机检索 PubMed，CBM，CNKI，VIP及网上图 书 馆 (Wiley-Blackwell，Science and Springer Link，Elsevier Science-Science Direct）自建库至2017年11月30日关于苯溴马隆致药物性肝损伤的个案报道。英文检 索 词 “Benzbromarone”“Gout”“Drug-Induced Liver Injury”“Case Report”；中文检索词“苯溴马隆”“痛风”“药物性肝损伤”“个案报道”。共检索文献42篇，剔除未包含苯溴马隆12篇、未包含药物性肝损伤14篇及非个案报道9篇，最终纳入7篇文献，其中中文2篇、英文4篇、日文1篇，共涉及患者7例，详见表1。除文献[9-10]中患者为白种人外，其余均为黄种人；原患疾病均为痛风。

表1 苯溴马隆致药物性肝损伤的病例资料

采取全文阅读并提取病例资料，包括患者性别、年龄、人种、原患疾病、用药剂量、治疗时间、临床表现、处置、转归、伴发疾病、合并用药及肝病史等资料。

2 结果与分析

2.1 患者性别、年龄和人种分布

7例患者中，男4例，女3例，男性是女性的1．33倍；年龄 47～77岁，平均 59．7岁；<50岁 1例，50～60岁3例，>60岁3例；黄种人5例，白种人2例。

2.2 原患疾病、伴发疾病及肝病史情况

7例患者的原患疾病均为痛风，其中糖尿病2例，高血压2例，高脂血症、甲状腺功能亢进、肥胖症、支气管哮喘及胆道感染各1例。7例患者中，仅2例（28．57%）既往有肝病史，其余5例(71．43%）均无肝病史。

2.3 用药情况与治疗时间

7例患者均报道了苯溴马隆的给药剂量，其中苯溴马隆 100 mg/d 3例，75 mg/d 1例，50 mg/d 3例。7例患者中，除1例记录不详和1例无联合用药外，其余5例患者均联合1种或多种药物，包括抗痛风药（秋水仙碱、别嘌醇）、降压药（尼伐地平、奈必洛尔、雷米普利）、抗血小板聚集药（双嘧达莫）、胃动力药（西沙比利）、抗甲亢药（丙基硫氧嘧啶）和保肝药（硫普罗宁）。其中，合并抗痛风药3例，降压药2例。出现药物性肝损伤的时间，所有病例均在治疗1年内发生，其中最短治疗3 d后出现，最长为7个月。苯溴马隆治疗1个月内出现药物性肝损伤的有2例(28．57%），半年内的最多有6例(85．71% ），超过半年的也有 1 例(14．29% ）。

2.4 临床表现、处置与转归

临床表现：7例患者临床表现均为肝酶明显升高，其中5例患者伴有黄疸，3例患者出现明显消化道症状，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻，还有1例出现发热。

处置与转归：均立即停用苯溴马隆，同时予保肝利胆药物对症治疗；个别病情严重者，给予血液透析+血浆置换处理。经上述治疗，大部分患者好转出院，但仍有3例患者在住院期间死亡，其苯溴马隆使用剂量为75 mg/d或 100 mg/d。

3 讨论

3.1 苯溴马隆作用机制

苯溴马隆是苯并呋喃衍生物，能有效抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，降低血中尿酸浓度。临床主要用于原发性和继发性高尿酸血症、各种原因引起的痛风及痛风性关节炎间歇期的治疗[11]。苯溴马隆致药物性肝损伤的作用机制，可能与其抑制线粒体β氧化及呼吸链、降低ATP合成、促进活性氧生成、促进线粒体通透性转换孔开放并释放细胞色素c诱导肝细胞凋亡有关[12]。有研究认为，苯溴马隆与其他含苯并呋喃结构的苯扎隆和苯碘达隆等药物在诱发急性肝损伤的作用机制相同，通过直接损伤肝细胞或通过相同的中间代谢产物与细胞成分结合发生免疫变应性反应产生肝毒性[13]。苯溴马隆在体内通过CYP酶系代谢为苯噻隆和溴苯噻隆，CYP2C9/CYP3A4的活性增加及CYP2C9+3基因突变均可能增加苯溴马隆的肝毒性[14]。

3.2 相关因素

患者性别、年龄和人种分布：由本研究结果可知，苯溴马隆致药物性肝损伤的患者以50岁以上男性为主，与痛风的流行病学高发人群的特征相符[15]。另外，黄种人明显高于白种人，可能与黄种人的遗传因素、饮食和生活习惯有关。

原发或伴发疾病：个别患者痛风伴有糖尿病、高血压、高脂血症和甲状腺功能亢进（简称甲亢），其中糖尿病、高血压、高脂血症均是引起药物性肝损伤的基础疾病[16]。另外，甲亢可致肝脏相对缺氧及营养不良，使得肝细胞脂肪变性、坏死、纤维化变甚至肝硬化，故原发性甲亢的患者并发肝脏功能损害临床上并不少见[17]。因此，痛风患者合并上述疾病，肝损伤的风险增加。大部分患者既往无肝病史，故使用苯溴马隆出现的药物性肝损伤与有无肝病史无明显相关性。

用药情况：使用苯溴马隆50 mg/d和100 mg/d的病例数相等，而使用75 mg/d的病例数最少，说明常规剂量苯溴马隆即可诱发药物性肝损伤，且随着剂量的增加，病例数先降后升。但剂量越大，患者的病情往往越重，病死率越高；剂量与治疗时间无明显相关性。合并用药包括降糖药、抗甲亢药物和别嘌醇等均可诱发药物性肝损伤，故苯溴马隆合并使用上述药物，导致药物性肝损伤的风险加大[18]。

发生肝损伤的时间：治疗时间与苯溴马隆引起的药物性肝损伤有明显相关性。所有患者均在治疗1年内出现，且半年内出现的病例数最多，其次为治疗时间1个月内，最少的为超过半年。提示随着治疗时间的延长，苯溴马隆引起的药物性肝损伤的可能性先增后减，半年内出现的可能性最高。另外，治疗时间与转归无明显相关性。

临床表现：所有患者均出现肝酶明显升高，多伴有黄疸及恶心、呕吐、腹痛和腹泻等消化道症状，但上述症状在药物性肝损伤的患者中均可出现，临床需要作好鉴别，应仔细询问用药史，一旦发现患者正在使用苯溴马隆治疗，排除其他疾病和药物性肝损伤可能后，应考虑由苯溴马隆导致的药物性肝损伤。

疾病转归：大部分患者经过停药和对症治疗后均能好转出院，但仍有3例患者住院期间死亡，提示苯溴马隆导致的药物性肝损伤应格外注意，严重者可危及生命。

3.3 合理用药建议

苯溴马隆致药物性肝损伤的发生与男性患者、黄种人及1年内治疗时间的相关性较大，与给药剂量、有无胰腺炎病史无明显相关性，但给药剂量越大病情越严重。此外，痛风伴发糖尿病、高血压、高脂血症、甲亢及苯溴马隆合用降糖药、抗甲亢药物和别嘌醇均是发生药物性肝损伤的高危因素。虽然苯溴马隆致药物性肝损伤的发生率低，但病情可能较重，甚至死亡。因此，临床对于使用苯溴马隆治疗的痛风患者应详细询问其用药史，特别是对于治疗1年内的患者应密切观察是否出现呕吐、腹痛、黄疸等症状，对于既往出现过苯溴马隆致药物性肝损伤的患者应避免再次使用，以减少不良反应的发生。