氯化碘催化的喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的合成

2018-11-28张宝华胡永青刘宏果张之奎

石家庄学院学报 2018年6期

张宝华，胡永青，刘宏果，张之奎

（1.石家庄学院化工学院，河北石家庄 050035；2.石家庄鹏海制药股份有限公司，河北石家庄 050600）

0 引言

喹啉类化合物是组成含氮杂环化合物的主要结构单元，广泛存在于药物、天然产物、杀虫剂和除草剂结构中[1-3].除经典的合成方法外，近年来发展起来的喹啉类化合物的合成新方法有：微波合成法[4]、超声波合成法[5]、金属催化合成法[6-8]和非金属I2催化合成法[9-11].这些合成方法大多收率较高，但微波合成法和超声波合成法对设备要求高，给规模化生产带来不便.金属催化合成法对环境不友好，非金属I2催化合成法值得借鉴.笔者报道用氯化碘（ICl）催化苯胺、乙醛酸乙酯和炔制备喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的方法.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

1H-NMR 和13C-NMR 用 Brucker Avance DMX400（400 MHz，125 MHz，Bruker公司，德国）测定；HRMS用VG Zabspec高分辨磁质谱仪（Waters公司，美国）测定；试剂均为分析纯.

1.2 喹啉-2-羧酸乙酯类化合物1的一般合成过程

氮气保护下，将苯胺 2（1.1 mmol）、乙醛酸乙酯（1.1 mmol）、炔 3（1.0 mmol）和 N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（5 mL）加入到反应瓶中，搅拌，再加入ICl（0.05 mmol），50℃条件下反应36～48 h.TLC监测反应完毕，减压蒸出DMF，残留物加入10 mL二氯甲烷，用饱和食盐水（10 mL×3）洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱纯化[V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶20]，得到化合物 1（图 1）.

图1 苯胺、乙醛酸乙酯和炔的反应

6-甲氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1a）：收率 89%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.27（d，1H，J=9.3 Hz），8.09（s，1H），7.57～7.50（m，5H），7.43（dd，1H，J=1.5 Hz，J=9.3 Hz），7.21（d，1H，J=1.5 Hz），4.55（q，2H，J=7.0 Hz），3.80（s，3H），1.46（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，159.4，147.8，145.3，144.1，137.8，132.5，129.2，129.0，128.7，128.6，122.7，121.7，103.0，62.1，55.5，14.3；HRMS （EI）：Calcd.for C19H17NO3[M]+：307.120 8；Found：307.1214.

4-（4-甲苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1b）：收率 94%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.25（d，1H，J=9.3 Hz），8.07（s，1H），7.56～7.35（m，5H），7.24（d，1H，J=2.7 Hz），4.55（q，2H，J=6.8 Hz），3.80（s，3H），2.47（s，3H），1.46（t，3H，J=6.8 Hz）；13CNMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.6，159.4，148.0，145.3，144.2，138.5，134.7，132.6，129.4，129.0，122.6，121.7，103.1，62.0，55.4，21.3，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C20H19NO3[M]+：321.1365；Found：321.136 9.

6-甲氧基-4-（4-甲氧基苯基）喹啉-2-甲酸酯（1c）：收率 92%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.25（d，1H，J=9.3 Hz），8.06（s，1H），7.49（d，2H，J=8.4 Hz），7.43（dd，1H，J=3.2 Hz，J=9.3 Hz），7.27（d，1H，J=3.2 Hz），7.07（d，2H，J=8.4 Hz），4.55（q，2H，J=7.1 Hz），3.90（s，3H），3.56（s，3H），1.47（t，3H，J=7.1 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.6，159.8，159.3，147.7，145.2，144.3，132.5，130.7，130.2，129.3，122.7，121.7，114.1，103.2，62.0，55.3，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C20H19NO4[M]+：337.131 4；Found：337.131 2.

4-（4-氟苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1d）：收率 82%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.26（d，1H，J=9.3 Hz），8.05（s，1H），7.54～7.49（m，2H），7.44（dd，1H，J=2.9 Hz，J=9.3 Hz），7.27～7.21（m，2H），7.14（d，1H，J=2.9Hz），4.55（q，2H，J=7.0 Hz），3.81（s，3H），1.47（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，162.9（d，JC—F=247.3 Hz），159.4，146.7，145.3，144.2，133.8，132.7，131.0（d，JC—F=7.7 Hz），129.2，122.8，121.8，115.8（d，JC—F=21.4Hz），103.0，62.1，55.5，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H16FNO3[M]+：325.111 4；Found：325.111 8.

4-（2-氟苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1e）：收率 79%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.27（d，1H，J=9.3 Hz），8.10（s，1H），7.52～7.24（m，5H），6.39（t，1H，J=2.5 Hz），4.54（q，2H，J=7.2 Hz），3.81（s，3H），1.47（t，3H，J=7.2 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，159.5，159.4（d，JC—F=246.8 Hz），145.1，144.0，142.2，132.6，131.5，130.7（d，JC—F=8.2 Hz），129.2，125.0（d，JC—F=15.9 Hz），124.5，123.0，122.5，116.0（d，JC—F=21.8 Hz），103.0，62.1，55.4，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H16FNO3[M]+：325.111 4；Found：325.111 9.

4-（4-氯苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1f）：收率 85%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.27（d，1H，J=9.3 Hz），8.05（s，1H），7.52（d，2H，J=9.0 Hz），7.47（d，1H，J=9.0 Hz），7.44（dd，1H，J=2.5 Hz，J=9.3 Hz），7.12（d，1H，J=9.3 Hz），4.55（q，2H，J=7.20 Hz），3.82（s，3H），1.47（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.4，159.5，146.5，145.1，144.1，136.2，134.6，132.7，130.7，129.0，128.9，123.0，121.5，102.6，62.1，55.4，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H16ClNO3[M]+：341.081 9；Found：341.081 6.

4-（4-乙酰基苯基）-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1g）：收率 67%；1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.28（d，1H，J=9.3 Hz），8.14（d，2H，J=8.3 Hz），8.08（s，1H），7.65（d，2H，J=8.3 Hz），7.45（dd，1H，J=2.9 Hz，J=9.3 Hz），7.11（d，1H，J=2.9 Hz），4.55（q，2H，J=7.0 Hz），3.81（s，3H），2.70（s，3H），1.48（t，3H，J=7.0 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：197.6，165.4，159.7，146.5，145.2，144.2，142.6，137.0，132.8，130.0，128.7，123.0，121.6，102.7，62.2，55.5，26.7，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C21H19NO4[M]+：349.131 4；Found：349.130 8.

4-苄基-6-甲氧基喹啉-2-甲酸乙酯（1h）：收率 57%；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.21（d，1H，J=9.3Hz），8.00（s，1H），7.39～7.30（m，4H），7.25～7.18（m，4H），7.53（q，2H，J=7.0 Hz），4.43（s，2H），3.83（s，3H），1.46（t，3H，J=7.0 Hz）；13CNMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.7，159.2，146.0，145.5，143.8，138.3，132.9，128.8，128.6，126.7，122.5，122.2，101.7，62.0，55.5，38.8，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C20H19NO3[M]+：321.136 5；Found：321.1367.

6-甲基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1i）：收率 84%；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.29（d，1H，J=9.3Hz），8.10（s，1H），7.70（s，1H），7.62（dd，1H，J=1.8 Hz，J=9.3 Hz），7.56～7.51（m，5H），4.56（q，2H，J=6.7 Hz），2.49（s，3H），1.49（t，3H，J=6.7 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.6，149.0，146.7，146.5，139.0，137.6，132.3，130.8，129.6，128.7，128.5，127.6，124.3，121.4，62.1，22.0，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C19H17NO2[M]+：291.1259；Found：291.1256.

6-苄氧基-4-苯基喹啉-2-甲酸乙酯（1j）：收率 86%；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：8.30（d，1H，J=9.1 Hz），8.06（s，1H），7.53～7.26（m，12H），5.06（s，2H），4.55（q，2H，J=7.4 Hz），1.48（t，3H，J=7.4 Hz）；13C NMR（125 MHz，CDCl3），δ：165.5，158.3，148.0，145.4，144.3，137.7，136.0，132.6，129.8，129.0，128.7，128.6，128.5，128.1，127.4，104.7，70.1，62.0，14.3；HRMS（EI）：Calcd.for C25H21NO3[M]+：383.1521；Found：383.151 8.

2 结果与讨论

2.1 催化剂的筛选

以p-甲氧基苯胺2a、乙醛酸乙酯和苯乙炔3a为原料，CH2Cl2为溶剂，40℃下分别加入5 mol%的对四丁基碘化铵（TBAI）、N-碘代丁二酰亚胺（NIS）、碘和 ICl，对催化剂进行筛选（表 1）.结果显示，TBAI没有催化活性，NIS催化活性中等，ICl催化活性最好，1a的收率达到74%.

表1 催化剂的筛选

表2 反应条件的优化

2.2 反应条件的优化

以ICl为催化剂，对反应的溶剂、温度和催化剂用量进行了优化（表2）.结果显示，相对于非极性溶剂，极性溶剂效果较好.以DMF为溶剂，产物收率最高.升高反应温度，收率增加，当反应温度为50℃时，收率最高，升温至60℃，收率没有提高，优选50℃；催化剂用量增加，收率提高，用量为5 mol%时，1a的收率达89%，用量增至8 mol%，收率反而下降，可能是ICl浓度增大后，ICl会被空气氧化成I2O5，产生氧化副反应，故催化剂用量优选为5 mol%.

2.3 喹啉-2-羧酸乙酯类化合物的合成

在最优反应条件下，考察各种取代的苯胺2、乙醛酸乙酯与炔3合成喹啉-2-羧酸乙酯类化合物1的反应，结果见表3.各种炔均可与苯胺、乙醛酸乙酯反应，获得满意的结果，产物的收率为57%～94%.苯环上具有供电子取代基对反应有利，炔苯环上2位有取代基会降低收率.苯胺的供电子取代基对反应有利，且取代基供电子能力越强，收率越高.苄基炔为底物的反应，收率仅57%，说明脂肪炔反应活性不高.