化疗联合斑蝥酸钠维生素B6注射液对非小细胞肺癌患者的治疗效果及其机制

李丽静，臧亚茹，于文会，梁君伟，佟艳军

(承德医学院附属医院药学部，河北 承德 067000)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是临床常见的呼吸系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直居高不下。由于NSCLC早期无特异性症状，部分患者在确诊时已是晚期。晚期NSCLC患者一般已失去最佳的手术机会，以铂类药物为主的联合化疗方案是其主要的治疗方法。但其有效率和临床控制率处于较低水平，且不良反应严重，患者的生存质量不高[1]。目前临床上一直致力于寻找一种疗效确切、不良反应轻的抗肿瘤药物。斑蝥素是目前研究比较热门的抗肿瘤药物，其通过抑制新生血管生成而发挥抗肿瘤作用。斑蝥酸钠是斑蝥素的衍生物，不仅保持斑蝥素特有的抗肿瘤活性，不良反应也更小[2]。斑蝥素具有外用对皮肤的止痒、促进毛发生长的作用以及静脉注射的抗肿瘤作用，有关其在肿瘤临床治疗中作用的研究较少。本研究旨在探讨化疗联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗NSCLC的效果及其对患者生存质量的影响，希望为患者提供更有效的治疗药物的选择，以期改善患者的生存质量，并探讨其潜在的分子机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2017年1月本院诊治的110例NSCLC患者，由医生根据患者病情、结合患者意见共同商定，选取不同治疗方式，根据治疗方式的不同分为化疗组和联合组，其中55例患者采用单纯化疗(化疗组)，55例患者采用化疗结合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗(联合组)。

化疗组：男性35例，女性20例，年龄41～77岁，平均年龄(58.0±12.2)岁；TNM分期：Ⅲb期40例，Ⅳ期15例；病理学类型：腺癌42例，鳞癌10例，腺鳞癌3例。联合组：男性33例，女性22例，年龄42～79岁，平均年龄(57.2±11.5)岁；TNM分期：Ⅲb期38例、Ⅳ期17例；病理学类型：腺癌44例，鳞癌8例，腺鳞癌3例。2组患者年龄、性别、TNM分期和病理类型比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①NSCLC患者的诊断标准参考人民卫生出版社第八版《外科学》[3]中的标准；②TNM分期：Ⅲb～Ⅳ期；③无法实施手术治疗，采取化疗治疗；④卡氏评分(Karnofsky,KPS)≥60分；⑤预计生存时间≥3个月；⑥具有影像学可测量的实体病灶。

1.3 排除标准 ①对化疗方案严重不耐受的患者；②有肝肾功能疾病者；③有凝血功能疾病者；④精神及认知功能障碍者。

1.4 化疗方法 2组患者均接受化疗，采用顺铂+长春瑞滨方案，静脉滴注顺铂75 mg·m-2，d1～d3；长春瑞滨25 mg·m-2，d1和d8；21 d为1个化疗周期。联合组患者在上述化疗基础上结合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗，将50 mL斑蝥酸钠维生素B6注射液加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注给药，每天1次，连续治疗15 d为1个周期。

1.5 患者的疗效评价 近期疗效评价标准：参照RECIST实体瘤疗效评价标准[4]分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。CR：可见病灶完全消失，维持1个月以上；PR：肿瘤最大直径和最大垂直直径的乘积缩小≥50%；SD：肿瘤最大直径和最大垂直直径的乘积缩小<50%，肿瘤最大直径和最大垂直直径的乘积增大<25%；PD：患者出现1个或多个病灶的肿瘤最大直径和最大垂直直径的乘积增大≥25%。总有效率=(CR+PR+SD)患者数/本组样本量×100%。

1.6 EORTC QLO-C43量表评价患者的生存质量 该量表主要包括功能性量表(5项)、总体健康状况、症状子量表(9项)和肺癌特异性子量表，4项子量表中，功能性子量表和总体健康状况评分越高表示患者生存质量越高；症状子量表和肺癌特异性子量表的评分越低表示患者的生存质量越高。

1.7 患者血清学指标检测 分别于化疗前、化疗后抽取患者空腹静脉血，室温静置20 min，3 000 r·min-1低速离心10 min，取上层血清冻存于-80 ℃冰箱，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法统一检测患者血清中血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白细胞介素12(interleukin-12，IL-12)水平。检测仪器为美国BIO-TEK全自动酶标仪，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结 果

2.1 2组患者的疗效 治疗后，联合组患者总有效率(80.00%)高于化疗组(72.73%)，但组间比较差异无统计学意义(χ2=0.806,P=0.369)。见表1。

表1 2组患者的总有效率

Tab.1 Total effective rates of treatment of patients in two groups

(n=55)

2.2 2组患者的生存质量评分 治疗前，联合组和化疗组患者功能性量表、总体健康状况、症状子量表、肺癌特异性子量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组患者功能性量表和总体健康状况评分明显高于化疗组(P<0.05)，症状子量表和肺癌特异性子量表评分明显低于化疗组(P<0.05)。见表2。

2.3 2组患者血清中VEGF、TNF-α和IL-12水平 治疗前，联合组和化疗组患者血清中VEGF、TNF-α和IL-12水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合组患者血清中VEGF水平明显低于化疗组(P<0.05)，TNF-α和IL-12水平明显高于化疗组(P<0.05)。见表3。

3 讨 论

NSCLC是肺癌的常见类型，包括鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌，占所有肺癌的80%～90%[5]。NSCLC发病机制较为复杂[6-7]，有研究者[8]认为其与吸烟、厨房油烟、不良工作环境、遗传、肺部慢性疾病和电离辐射等因素有关。由于NSCLC早期症状不明显，约有75%的患者在确诊时已经处于中期或晚期，丧失了最佳的手术时机，导致NSCLC患者的5年生存率较低。晚期NSCLC患者常出现呼吸困难、咯血、食欲下降和体质量减轻等症状，严重影响患者的生活质量[9]。目前临床对于NSCLC的治疗以铂类化疗为主，顺铂是一种细胞周期非特异性药物，对肿瘤细胞DNA复制过程产生抑制作用，并对细胞膜结构造成损伤而产生细胞毒性[10]。尽管化疗药物可有效抑制肿瘤细胞的增殖，但是在杀伤肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞，导致患者免疫功能降低，不良反应严重，严重影响其生存质量[11]。尤其是年老、病程长的患者往往不能耐受化疗药物的不良反应而中断治疗，不利于患者的预后[12]。因此寻找一种疗效确切、不良反应轻微的治疗方法十分重要。

表2 治疗前后2组患者的生存质量评分

GroupPhysiological functionEmotional functionRole functionSocial functionCognitive functionOverall health statusChemotherapy Before treatment76.9±6.565.0±7.253.2±6.851.7±6.874.0±6.957.2±8.1 After treatment84.0±6.8*74.0±5.9*61.4±6.5*62.3±7.2*73.8±8.462.1±7.0*Combined Before treatment78.6±5.963.8±6.951.2±5.552.4±6.073.9±7.855.6±7.5 After treatment88.2±7.0*△75.1±6.4*66.8±6.9*△67.9±6.8*△75.0±8.268.0±6.9*△GroupSymptom checklistTiredPainShortness of breathNausea and vomitingInsomniaChemotherapy Before treatment300.6±70.252.3±5.937.0±5.834.1±6.614.0±4.643.2±9.5 After treatment225.8±49.3*37.8±4.3*22.9±4.5*19.6±5.0*8.4±3.7*31.3±6.1*Combined Before treatment298.7±66.054.4±4.538.4±5.232.9±6.012.9±4.145.6±9.1 After treatment172.0±45.6*△31.0±3.9*△17.8±4.3*△15.8±4.9*△5.0±3.3*△26.3±6.4*△GroupConstipationLoss of appetiteDiarrheaEconomic difficultiesLung cancer specific subscaleChemotherapy Before treat-ment19.0±4.343.4±6.68.0±3.146.3±9.625.8±6.1 After treat-ment12.5±3.8*29.0±6.3*5.5±2.9*47.1±8.620.3±4.2*Combined Before treat-ment18.2±3.841.1±6.07.5±2.944.8±10.224.5±5.3 After treat-ment9.4±3.2*△25.5±5.9*△3.4±2.6*△46.0±9.517.0±4.7*△

*P<0.05 compared with before treatment(in the same group);△P<0.05 compared with chemotherapy group(after treatment).

表3 治疗前后2组患者血清中VEGF、TNF-α和IL-12水平

GroupVEGFBefore treatmentAfter treatmentTNF-α Before treatmentAfter treatmentIL-12 Before treatmentAfter treatmentChemotherapy481.4±45.0448.4±38.1*0.72±0.211.23±0.29*0.40±0.161.04±0.24*Combined477.8±49.8423.1±35.4*△0.67±0.231.44±0.35*△0.44±0.191.16±0.20*△t0.3983.6081.1913.4261.1942.849P0.692<0.050.2360.0010.2350.005

*P<0.05 compared with before treatment(in the same group);△P<0.05 compared with chemotherapy group(after treatment).

斑蝥素是从昆虫斑蝥中提取出的抗癌活性成分，可通过抑制新生血管生成和肿瘤细胞的蛋白质、核酸等合成，从而影响肿瘤细胞的生长和增殖[13]。斑蝥酸钠是斑蝥素的衍生物，不仅保持斑蝥素特有的抗肿瘤活性，不良反应也更小[14]。本研究在常规化疗的基础上联合斑蝥酸钠维生素B6注射液进行治疗，患者的总有效率(80.00%)高于常规化疗者(72.73%)，但组间比较差异无统计学意义，提示在常规化疗的基础上联合斑蝥酸钠维生素B6注射液可能对NSCLC具有更好的治疗效果。既往有研究[15]证实斑蝥酸钠维生素B6注射液具有增强肺癌患者化疗疗效、改善患者症状、减少化疗不良反应的作用，本研究结果与之相近，但组间比较差异无统计学意义，分析原因可能是由于该研究的病例数较少，且病例为各类型肺癌患者，而本研究所纳入病例仅包括了NSCLC患者。因此，后续工作中应积累更多的样本资料，进一步证实本研究的结论。另外，本研究的另一局限性是未评估患者的用药安全性，这也将是未来工作的重要方向。本研究结果显示：联合治疗者治疗后的功能性量表、总体健康状况评分明显高于常规化疗者，症状子量表和肺癌特异性子量表评分明显低于常规化疗者，提示在常规化疗的基础上联合斑蝥酸钠维生素B6注射液有助于减轻患者治疗期间的不适症状，改善患者的生存质量。这是由于斑蝥酸钠维生素B6注射液可提高机体过氧化氢酶的活性，改善细胞能量代谢，进而增强机体的免疫功能，有助于减轻化疗药物的不良反应，进而提高患者化疗后的生存质量[16]。

研究[17]证实：肿瘤细胞的生长和转移具有血管依赖性，VEGF是体内促进新生血管形成的刺激因子，可作用于血管内皮细胞，诱导其发生有丝分裂，进而促进瘤体血管的新生。VEGF还可增加血管通透性，有利于肿瘤细胞侵入血管，进而促进肿瘤转移[18]。TNF-α是人体自身分泌的抗肿瘤因子，可与肿瘤细胞表面受体结合而触发肿瘤细胞的凋亡[19]。IL-12是人体免疫系统的关键蛋白，也是抗肿瘤的核心调控因子，通过作用于CD4+、CD8+T细胞和CD56+NK细胞而产生强大的抗肿瘤效应[20]。本研究中联合组患者治疗后血清中VEGF水平明显低于常规化疗组患者，TNF-α和IL-12水平明显高于常规化疗组患者；可见斑蝥酸钠维生素B6注射液可能通过降低VEGF水平而抑制肿瘤新生血管形成，提高TNF-α和IL-12水平而增强机体自身抗肿瘤作用，从而发挥提高治疗效果及改善患者预后的作用。

综上所述，化疗联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗NSCLC患者的效果较好，且能明显改善患者的生存质量，其机制可能与降低患者血清中VEGF水平及升高TNF-α和IL-12水平有关。