监测氟尿嘧啶血药浓度指导胃癌个体化治疗的应用效果分析

周林平 刘巧珍

[摘要]目的 通過监测以及调节晚期胃癌患者联合化疗后外周血中氟尿嘧啶的浓度，观察其与疗效及毒副反应之间的关联，进一步探讨其在指导晚期胃癌个体化治疗中的重要意义。方法 选取2015年6月～2017年5月我院收治的40例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者作为研究对象，将其随机分为对照组和试验组，每组各20例。两组患者均接受≥4个周期的奥沙利铂联合卡培他滨方案一线化疗。第1个周期，所有患者均以传统的体表面积（BSA）方式给药，第2个周期开始至化疗结束，对照组患者仍采用BSA给药方式，试验组患者根据化疗第1周期检测所得氟尿嘧啶血药浓度及氟尿嘧啶药理参数AUC来调整之后化疗周期的用药剂量。比较两组患者的化疗效果和安全性。结果 患者氟尿嘧啶血液目标浓度为200～250 ng/ml。试验组患者第4个化疗周期的氟尿嘧啶血药浓度基本调整至稳态，即处于200～250 ng/ml，而对照组仅5%的患者达到了目标浓度，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者的骨髓抑制、手足综合征发生情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的胃肠道反应、腹泻、黏膜炎发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）。试验组患者的总体反应率为65.00%，明显高于对照组的25.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。试验组患者的PFS、OS为13.5、8.5个月，分别长于对照组的10.0、6.0个月，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 采用奥沙利铂联合卡培他滨化疗的晚期胃癌患者中，氟尿嘧啶稳态血药浓度维持在200～250 ng/ml之间的患者，其化疗毒副反应耐受性较好，且有更好的生存获益。

[关键词]胃癌；氟尿嘧啶；血药浓度；卡培他滨；个体化治疗

[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）8（b）-0013-04

Analysis of application effect of monitoring Fluorouracil blood concentration to guide the individualized treatment of gastric cancer

ZHOU Lin-ping LIU Qiao-zhen

The Second Department of Oncology， the Third People′s Hospital of Jiujiang City， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

[Abstract] Objective To explore the significance of the combined chemotherapy in guiding individualized treatments of advanced gastric cancer， and to observe its association with both the efficacy and toxic and adverse effects by monitoring and regulating the concentration of Fluorouracil in patients′ peripheral blood. Methods A total of 40 patients with stage Ⅲ-Ⅳ gastric cancer from June 2015 to May 2017 in our hospital were selected as objects and randomly divided into the control group and the experimental group， with 20 cases in each group. The two groups were treated with Oxaliplatin combined with Capecitabine for first line chemotherapy， at least 4 cycles and above. In the first cycle， all patients were given drugs in the traditional body surface area （BSA） manner. From the beginning of the second cycle to the end of chemotherapy， the control group still was given the way of BSA administration， while in the experimental group， the drug dose of Fluorouracil for the post-chemotherapy cycle was adjusted according to the plasma drug concentration of Fluorouracil and the pharmacological parameters of Fluorouracil obtained in the first cycle of chemotherapy. The efficacy and safety of two groups were compared. Results The blood target concentration of Fluorouracil in patients was 200-250 ng/ml. The concentration of Fluorouracil in patients of the experimental group was basically adjusted to the steady state during the fourth cycle of chemotherapy， which was 200-250 ng/ml， in the control group， only 5% of the patients reached the target concentration， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of myelosuppression and hand-foot syndrome in the experimental group were significantly superior to those of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of gastrointestinal reactions， diarrhea， and mucositis between two groups （P>0.05）. The total reaction rate of the experimental group was 65.00%， which was significantly higher than that in the control group （25.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The PFS and OS of the experimental group were 13.5 and 8.5 months， which were respectively longer than that in the control group （10.0 and 6.0 months）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion In patients with advanced gastric cancer treated with Oxaliplatin combined with Capecitabine chemotherapy， patients with Fluorouracil steady state blood concentration maintained 200-250 ng/ml are well tolerated and have better survival benefit.

[Key words] Gastric cancer； Fluorouracil； Plasma drug concentration； Capecitabine； Individualized treatment

胃癌是我国常见的肿瘤，由于我国大多数胃癌患者确诊时已属于中晚期[1]，因此，化疗作为全身性内科治疗手段成为患者的主要选择。在肿瘤的化学治疗中，化疗药物治疗的剂量范围十分狭窄。化疗药物的毒性大、安全系数较小，而且由于人体代谢和排泄个体差异大，可能导致个体间不同的治疗效果。所以有必要根据化疗药物的代谢动力学设计个体化的理想给药方案，从而达到最大耐量、取得最大疗效、避免不可耐受的毒性。

目前，化疗药物剂量普遍是基于患者的体表面积（body surface area，BSA）给药。但是，这一给药方式仅考虑了患者的身高和体重因素，然而影响药物在个体内吸收、清除等过程的因素众多[2]。研究发现，基于BSA给药的不同患者之间，实际系统药物暴露程度存在100倍甚至更大的差异[3]，大部分患者都没有接受到最佳的系统药物暴露（血药浓度）[4]。氟尿嘧啶是治疗胃肠道肿瘤的基本用药之一。大量的临床数据显示，BSA与氟尿嘧啶的清除率之间没有足够的相关性[5]。Patel等[2]的研究发现，当患者的氟尿嘧啶血药浓度处于一个稳定的范围内时，药物的毒副反应小且获得的疗效更佳。Gamelin等[6]在一项肠癌中进行的Ⅲ期多中心临床试验中也证实，通过监测并调整氟尿嘧啶血药浓度的干预组，其总生存期长于常规化疗组，不良反应发生率低。本研究通过观察40例接受奥沙利铂联合卡培他滨为一线化疗方案的Ⅲ-Ⅳ期胃癌患者治疗后氟尿嘧啶血药浓度与疗效及不良反应之间的关系，比较基于BSA给药与基于氟尿嘧啶的药理参数AUC调整给药剂量两者之间的差异性，从而为联合化疗中卡培他滨剂量的调整打下基础，进而为肿瘤个体化治疗奠定理论基础，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年6月～2017年5月我院收治的40例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者作为研究对象，纳入标准：①患者均有病理学诊断；②患者的Karnofsky功能状态评分（KPS评分）≥80分或体能状态（ECOG）评分≤2分；③患者入院相关检查（如血常规、心肝肾功能等）基本正常，医学影像学检查提示至少有1个可测量病灶；④患者签署化疗知情同意书；⑤患者的预期存活期≥3个月；⑥患者均首次接受奥沙利铂+卡培他滨方案化疗；⑦患者依从性良好，自愿受试。排除标准：其他恶性肿瘤病史、严重器质性疾病的患者。

将所有患者随机分为对照组和试验组，每组各20例。其中男21例，女19例；年龄30～70岁，中位年龄50岁。对照组中，男10例，女10例；年龄≤50岁者7例，>50岁者13例；国际通用的肿瘤分期系统[TNM（T表示肿瘤，N表示淋巴，M表示远处转移）]分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期8例；ECOG评分：0～1分14例，2分6例。试验组中，男11例，女9例；年龄≤50岁者9例；>50岁者11例；TNM分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期9例；ECOG评分：0～1分13例，2分7例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究經我院医学伦理委员会审核批准，患者均知晓本研究情况并签署知情同意书。

1.2方法

临床中，Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者一般均行奥沙利铂联合卡培他滨一线方案化疗2～6个周期，本研究40例患者均接受≥4个周期的化疗。以氟尿嘧啶血药浓度200～250 ng/ml作为稳态浓度，以此为基础调节卡培他滨的口服剂量。对照组患者采用传统的BSA方式给药，试验组患者根据氟尿嘧啶的药理参数AUC调整给药剂量。

1.2.1分组治疗 第1个周期，所有患者均以传统的BSA方式给药，第2个周期开始至化疗结束，对照组患者仍采用BSA方式给药，试验组患者根据化疗第1个周期检测氟尿嘧啶血药浓度以及氟尿嘧啶药理参数AUC基础上调整第2个周期及之后每个周期的用药剂量，直至稳态浓度，具体如下：①前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度>400 ng/ml时，减少用药剂量30%；②前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为305～355 ng/ml时，减少用药剂量20%；③前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为255～300 ng/ml时，减少用药剂量10%；④前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为200～250 ng/ml（稳态浓度）时，无需调节少用药剂量；⑤前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为150～195 ng/ml时，增加用药剂量10%；⑥前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度为80～<150 ng/ml时，增加用药剂量20%；⑦前一次化疗氟尿嘧啶血药浓度<80 ng/ml时，增加用药剂量30%。

1.2.2化疗方案 采用奥沙利铂+卡培他滨方案：奥沙利铂130 mg/m2，ivgtt，2 h，D1；卡培他滨1000 mg/m2，po bid，D1～14，早晚餐后半小时口服；q21 d，准确记录滴注开始时间、具体使用药物、用药量、结束时间等。

1.2.3 氟尿嘧啶血药浓度检测及AUC计算 于每个化疗周期中的第7天清晨空腹采集患者外周静脉血2 ml，将其置于K2EDTA抗凝采血管中，并在采血后10 min内将全血样本置于冰上或2～8℃冰箱储存，1 h内加入氟尿嘧啶样本保存液0.1 ml混合均匀，室温放置。采血24 h内，离心已加入样本保存液的全血标本，分离血浆。样本送至实验室，使用氟尿嘧啶测定试剂盒（My5-FUTM试剂盒），检测氟尿嘧啶血浆药物浓度。

1.3观察指标及评价标准

第4个化疗周期后比较两组患者的氟尿嘧啶血药浓度分布情况；比较两组患者的不良反应发生率，不良反应评价标准参照美国国立癌症研究所（NCI）CTCAE第4.0版，分为Ⅰ～Ⅳ级；分别于患者化疗第2、4、6个化疗周期结束后评估疗效，采用WHO疗效评价标准，即分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（PD）和疾病进展（SD），总体反应率=（CR+PR）例数/总例数×100%；比较两组患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）生存曲线。

1.4統计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1第4个化疗周期两组患者氟尿嘧啶血药浓度分布情况的比较

试验组患者第4个化疗周期的氟尿嘧啶血药浓度基本调整至稳态，即处于200～250 ng/ml，而对照组中仅5%的患者达到了目标浓度，两组比较，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者不良反应发生情况的比较

试验组患者的骨髓抑制、手足综合征发生情况优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者的胃肠道反应、腹泻、黏膜炎发生情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.3两组患者治疗效果的比较

试验组患者的总体反应率为65.00%，明显高于对照组的25.00%，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

两组患者的中位PFS和中位OS生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=5.220、7.061，P=0.022、0.008）；试验组患者的PFS、OS为13.5、8.5个月，分别长于对照组的10、6个月，差异有统计学意义（P<0.05）（图1、2）。

3讨论

胃癌晚期的治疗以化疗为主，目前尚无“金标准”，临床上多以氟尿嘧啶及其衍生物为基础联合铂类、紫杉类及蒽环类为一线治疗方案。由于氟尿嘧啶具有时间依赖性、半衰期短、需要持续输注、血药浓度个体差异大、血液及胃肠道毒性较重等特点[7]，逐渐被氟尿嘧啶口服制剂取代。卡培他滨是氟尿嘧啶的前体药物，是一种口服的氟尿嘧啶类药物，定时口服作用功效相似于氟尿嘧啶持续静脉输注[8]，且其具有使用方便、不良反应总体较轻、重复使用无严重血液蓄积等特点，临床应用日益广泛。单独输注氟尿嘧啶的半衰期为0.22 h[9]，而开发卡培他滨后其原药及其氟尿嘧啶代谢产物的半衰期为0.3～1.5 h[10]，显著延长了氟尿嘧啶的作用时间，提高了抗肿瘤活性。然而，卡培他滨同样存在较大的个体差异性，按BSA给药后，不同患者的血药浓度存在明显差异。既往的研究显示氟尿嘧啶稳态血药浓度与疗效及不良反应有关[1]，通过AUC调整血药浓度能够提高化疗效果，降低化疗毒副反应[11-15]，但对于亚洲人群的研究数据较少。

本研究结果提示，试验组患者的Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率低于对照组，患者耐受性好；试验组患者的总体反应率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），提示氟尿嘧啶稳态血药浓度有助于提高化疗效果，基于氟尿嘧啶的药理参数AUC调整给药剂量相比于传统的基于BSA直接计算给药剂量更为合理，有利于降低化疗不良反应且可以获得更好的临床效应。但由于本研究入组病例较少，需要进一步大样本、多中心的临床研究来验证。

综上所述，个体化精确治疗是肿瘤治疗的发展趋势，个体化治疗不仅仅指化疗方案及药物选择的个体化，更应该包括药物剂量的个体化。采用奥沙利铂联合卡培他滨化疗的晚期胃癌患者中，氟尿嘧啶稳态血药浓度维持在200～250 ng/ml之间的患者，其化疗毒副反应耐受性较好，且有更好的生存获益，有助于联合化疗中氟尿嘧啶剂量的个体化调整，达到更好的个体化治疗。

[参考文献]

[1]蔡讯，薛鹏，宋卫峰，等.氟尿嘧啶血尿浓度监测在进一步提高晚期胃癌化疗疗效及减少不良反应预测中的作用[J].肿瘤，2011，31（10）：930-936.

[2]Patel JN，O′Neil BN，Deal AM，et al.A community -based multicentertrial of pharmacokinetically guided 5-fluorouracil dosing for personalized colorectal cancer therapy[J].Oncologist，2014，19（9）：959-965.

[3]Song WF，Wang L，Cai X，et al.The relationship between the dose of fluorouracil and it′s plasma concentration and the survival of patients with advanced colorectal cancer[J].Tumor，2013，33（9）：820-829.

[4]Saam J，Critchfield GC，Hamilton SA，et al.Body surface are a-based dosing of 5-fluorouracil results in extensive interindividual variability in 5-fluorouracil exposure in colorectal cancer patients on FOLFOX regimens[J].Clin Colorectal Cancer，2011，10（3）：203-206.

[5]董秋美，黄赛花，郑伟华，等.高效液相色谱法检测结直肠癌患者5-FU血药浓度的临床意义[J].中华肿瘤防治杂志，2010，17（18）：1476-1478，1481.

[6]Gamelin E，Delva R，Jacob J，et al.Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventionaldosage：results of a multicenter randomized trail of patients with metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（13）：2099-2105.

[7]Chen XD，He FQ，Chen M，et al.Can S-1 orouracil for advanced gastric cancer？A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis[J].Medicine，2016，95（24）：e3916.

[8]李莉霞，卜书红，李方，等.卡培他滨和5-氟尿嘧啶治疗结直肠癌药物经济学评价[J].中国临床药学杂志，2015，24（1）：23-26.

[9]Wagner AD，Grothe W，Haerting J，et al.Chemo-therapy in advanced gastric cancer：a systematic review and meta-analysis based on aggregate data[J].J Clin Oncol，2016，24（18）：2903.

[10]Montange D，Bérard M，Demarchi M，et al.An APCILC-MS/MS method for routine determination of capecitabine and its metabolites in human plasma[J].J Mass Spectrom，2010，45（6）：670-677.

[11]张红雨，赵春临，叶延伟，等.氟尿嘧啶血药浓度监测对于直肠癌患者化疗疗效的研究进展[J].河南医学研究，2016，2（25）：260-262.

[12]章海斌，王子安.FOLFOX6方案中5-氟尿嘧啶稳态血药浓度与个体药理差异及毒性相关性研究[J].蚌埠医学院学报，2017，42（5）：582-584.

[13]梁淑影，王峰，王珺，等.5-氟尿嘧啶血药浓度对替吉奥联合紫杉醇治疗晚期胃癌疗效的评估价值[J].郑州大学学报（医学版），2017，52（3）：339-343.

[14]刘佳宁，李磊，崔永霞，等.晚期结直肠癌患者5-氟尿嘧啶药代动力学参数AUC与不良反应及近期疗效的相关性分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2016，30（3）：301-303.

[15]姚偉荣，万会平，喻燕敏，等.5-氟尿嘧啶和多西紫杉醇稳态血药浓度影响化疗不良反应及近期疗效[J].肿瘤防治研究，2014，41（1）：53-56.

（收稿日期：2018-03-30 本文编辑：孟庆卿）