重复经颅磁刺激对脑卒中后癫痫合并焦虑抑郁共病病人去甲肾上腺素及5-羟色胺的调节作用

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近年来脑卒中的发病率逐年上升，已成为我国国民死亡的第一位原因[1]。癫痫作为脑卒中后的严重并发症，由于脑功能严重障碍， 多数病人存在不同程度焦虑和抑郁心理障碍，其中部分病人同时伴焦虑抑郁障碍。相比于单一的焦虑或抑郁状态，焦虑抑郁共病(comorbid anxiety depression，CAD)属于一种常见的共病模式，表现为症状重、病程长及预后差等临床特征[2]。重复经颅磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)是利用神经电生理技术改善大脑皮质兴奋性及脑血流的一种治疗方式， 研究已证实它对脑卒中后CAD等有肯定的疗效[3]，但 rTMS 治疗CAD的确切机制尚不十分清楚。本研究观察rTMS对脑卒中后癫痫合并CAD病人去甲肾上腺素(NE)及5-羟色胺(5-HT)的调节作用，探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年3月—2016年8月廊坊市第四人民医院神经内科收治的脑卒中后继发性癫痫合并CAD病人92例，其中男53例，女39例；年龄(57.6±8.1)岁；原发病包括脑梗死31例，脑出血44例，蛛网膜下腔出血 17 例，均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的脑卒中诊断标准[4]。纳入标准：①经颅脑 CT及核磁共振(MRI)检查后确诊；②癫痫症状发生在脑卒中后2周；③焦虑抑郁共病的诊断符合国际疾病标准分类编码关于器质性焦虑障碍及抑郁障碍的诊断标准[5]；④汉密尔顿焦虑量表(HAMA)≥ 14分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)≥17 分。排除标准：①心、肺、肾等重要脏器严重疾患；②精神分裂症、遗传性精神疾病；③脑出血或脑出血倾向及颅内肿瘤；④严重失语影响交流；⑤存在重复经颅磁刺激治疗禁忌证。根据数字列表法将入选对象分为rTMS组与对照组，每组46例。rTMS组，男26例，女20例；年龄(56.9±7.8)岁；脑梗死15例，脑出血23例，蛛网膜下腔出血8例。对照组，男27例，女19例；年龄(58.3±9.2)岁；脑梗死16例，脑出血 21例，蛛网膜下腔出血9例。两组病人在性别构成、平均年龄、原发病分布等基线资料方面均衡，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均给予脑卒中常规药物治疗及抗癫痫治疗，同时配合心理疏导。 rTMS组在此基础上同时进行重复经颅磁刺激治疗，治疗仪器为Maglite-r30 刺激器(丹麦丹迪公司提供)。由受过专业训练的治疗师操作，选择安静、舒适的治疗环境，病人取坐位，嘱全身放松。刺激线圈正面放于左额叶前部背外侧并与治疗部位头皮相切。刺激强度为80%静息态运动诱发电位阈值。刺激频率为10 Hz，每次5 min，每周5次，连续治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 焦虑、抑郁及神经功能缺损评分 于治疗前及治疗后4周进行HAMA、HAMD及神经功能缺损评分(NFDS)。HAMA评分量表包括14个反映焦虑症状的项目，主要涉及躯体性焦虑和精神性焦虑2项因子结构；HAMD评分量表包括躯体症状、情感淡漠、焦虑及抑郁情绪、睡眠障碍4项因子；NFDS量表涉及意识、水平凝视、面瘫、言语、肌力、步行能力等8个检查项目。

1.3.2 血液流变学相关指标 于治疗前及治疗后4周抽取空腹静脉血5 mL，采用 FC-Ⅰ型血流变分析仪(长沙新迪医疗器械有限公司)进行高切黏度(HSV)、低切黏度(LSV)、血浆比黏度(ηs)、血小板聚集指数(PAI)、纤维蛋白原(Fib)等血液流变学指标测定。

1.3.3 甲肾上腺素(NE)及5-颈色胺(5-HT)水平 采用酶联免疫吸附法测定两组治疗前后血浆去NE及5-HT含量，检测试剂盒由上海基免实业有限公司提供。

2 结 果

2.1 两组焦虑、抑郁及神经功能缺损评分比较 与治疗前比较，两组治疗后HAMA、HAMD及NFDS评分均明显下降(P<0.05)，但rTMS组下降程度高于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组焦虑、抑郁及神经功能缺损评分比较(±s) 分

2.2 两组血液流变学相关指标比较 与治疗前比较， 两组治疗后纤维蛋白原水平明显下降(P<0.05)，rTMS组治疗后HSV、LSV、ηs、PAI等指标均显著下降(P<0.05)，且明显低于对照组治疗后水平(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血液流变学相关指标比较(±s)

2.3 两组去甲肾上腺素及5-羟色胺表达水平比较 与治疗前比较， 两组治疗后去甲肾上腺素水平明显升高(P<0.05)， 5-羟色胺水平明显下降，rTMS组改善程度大于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组去甲肾上腺素及5-羟色胺表达水平比较 (±s)

3 讨 论

CAD 是脑卒中癫痫病人最常见的共病模式，焦虑抑郁存在相同的遗传基础，焦虑和抑郁诸多症状常同时存在重叠[6]。目前对于CAD的治疗多采用药物，但CAD对药物治疗的反应性较差，且由于同时合并脑卒中等躯体疾病，对药物的耐受性亦较差。

临床研究证实，病人的焦虑抑郁与大脑皮质区神经细胞兴奋阈值的变化密切相关，因此治疗精神疾病的关键在于改善皮质兴奋性[7]。作为一种非侵袭性物理治疗方法，rTMS 近年来越来越多地应用于治疗多种神经系统疾病。其治疗机制主要是依据磁场互换的原理：强电流瞬间在线圈上产生高强度的脉冲磁场，磁信号无衰减地透过颅骨靶向进入相应皮层，调节神经细胞的动作电位，激发神经网络重构以及神经干细胞与祖细胞的增殖和分化[8]。本研究显示，与治疗前比较，rTMS组治疗后HAMA、HAMD及NFDS评分均明显下降，且下降程度高于对照组。分析其治疗作用的实现在于rTMS可通过降低突触传导阈值使不活跃的突触变为活跃的突触，进而促进和改善突触联系的重建及再生，提高神经系统的兴奋性[9]。

有研究显示，CAD 病人多存在血流动力学的异常，且异常程度与焦虑抑郁状态的程度呈正相关[10]。本研究发现，rTMS 治疗后HSV、LSV、ηs、PAI、Fib较治疗前显著改善。表明在常规治疗基础上加用 rTMS治疗，有助于缓解血液流变学的异常。rTMS可影响脑源性神经营养因子及单胺类神经递质的异常表达，通过促进脑组织代谢保护去甲肾上腺素能神经元及其传导通路，提高NE的表达水平，从而发挥抗抑郁作用[11]。本研究也显示rTMS组治疗后血浆NE水平较对照组升高。rTMS可使CAD 病人5-HT水平下调，分析原因在于rTMS有助于神经系统的修复，脑内5-HT能神经元的破坏减少，血小板较少被激活，5-HT释放减少，从而使血浆5-HT含量下降[12]。

rTMS治疗有助于改善脑卒中后癫痫病人的CAD症状，其机制可能与其对NE及5-HT的调节作用有关。