长期口服益生菌片对非酒精性脂肪性肝病患者肠道菌落和血清肝纤维化指标水平的影响

朱文正

作者单位： 317000浙江省临海，临海市中医院

目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病机制尚未研究透彻，其病因可能与基因遗传、胰岛素抵抗、肥胖和高脂血症等有关[1]。有研究提出肠道菌群可以通过“肠-肝循环”影响肝脏疾病发展，而肠道菌群的改变是NAFLD转归的一个重要因素[2]。笔者探讨长期口服益生菌的干预性治疗对NAFLD患者肠道菌落及血清肝纤维化的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用方便抽样法选取2015年1月至2018年2月浙江省临海市中医院诊断为NAFLD患者350例，纳入标准：（1）符合中华医学会2010年修订版NAFLD防治指南[3]，无饮酒史或饮酒含乙醇量＜140g/周（女性＜70g/周）；（2）B超、CT造影，或者肝活检病理确诊；（3）患者在治疗前6个月未服用肠道益生菌制剂。排除标准：（1）营养不良、全胃肠外营养、药物毒物中毒等继发NAFLD；（2）肝功能失代偿；（3）病毒性肝炎、肝豆状核变性及肝脏恶性肿瘤等。采用随机数字表法分为观察组和对照组，各175例。观察组男138例，女37例；年龄 47～ 72岁，平均年龄（59.32±12.61）岁；平均体质量指数（BMI）为（23.64±3.05）；平均病程（5.37±2.41）年。对照组男125例，女50例；年龄48～77岁，平均年龄（63.03±13.32）岁；平均BMI 为（24.08±4.62）；平 均 病 程（4.97±3.11）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 对照组患者采用NAFLD常规治疗方案，包括口服多烯磷脂酰胆碱胶囊（赛诺菲制药有限公司，国药准字 H20059010），456 mg/次（2 粒/次），3次/d，1个月后剂量可减至每次1粒；结合饮食调整、有氧运动、控制体质量、适当服用降糖药和降脂药。观察组患者在常规治疗方案的基础上联合服用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004），4片/次，3次/d。两组疗程均为6个月。

1.3 观察指标 比较两组肝脏B超检查、肠道菌落、血清肝纤维化指标和血生化指标水平。肠道菌群检测：采集患者大便，采用荧光定量PCR技术检测双歧杆菌和大肠杆菌数目，计算肠道微生物定植抗力（B/E），B/E=双歧杆菌/大肠杆菌比值。B/E≥1表示正常；B/E＜1表示菌群紊乱，对致病菌在肠道重度定植和增殖的抵抗力下降。血清肝纤维化指标：空腹采血，放射免疫分析法检测层黏连蛋白（LN）、血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）。血生化指标：尿素氮、肌酐、三酰甘油、总胆固醇。治疗6个月后，B超和采血复查上述指标。

1.4 统计方法 采用SPSS22.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用2检验，等级资料比较采用非参数 Mann-Whitney U检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组B超结果比较 两组治疗前脂肪肝病理分级差异无统计学意义（Z=0.670，P＞0.05）；治疗后两组间差异有统计学意义（Z=4.246，P ＜0.05）。见表1。

两组治疗前超声波衰减系数差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组显著低于对照组（P＜0.05）。见表2。

2.2 两组肠道菌落检测结果比较 两组治疗前肠道菌落差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后双歧杆菌数、大肠杆菌数、B/E均高于对照组（均P＜0.05）。观察组治疗后肠道菌群数目高于治疗前（P＜0.05）。见表3。

2.3 两组肝纤维化指标比较 两组治疗前肝纤维化指标差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组的LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C均高于对照组（均P＜0.05）。见表 4。

2.4 两组血生化指标比较 两组治疗前血生化指标差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组尿素氮、肌酐、三酰甘油、总胆固醇指标均低于对照组（均P＜0.05）。见表5。

2.5 不良反应 对照组腹泻1例，恶心1例；观察组主诉胃部不适1例。不良反应较轻均未停止用药。对照组不良反应发生率为1.14%，观察组为0.57%，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 两组脂肪肝病理分级比较 例（%）

表2 两组超声波衰减系数比较

表3 两组肠道菌落比较 log copies/g

表4 两组肝纤维化指标比较ng/ml

表5 两组血生化指标比较

3 讨论

有研究表明NAFLD患者肠道菌群紊乱程度与NAFLD肝脏脂肪病变和纤维化成正相关[4]。袁丽等[5]研究表明，相对于单独使用多烯磷脂酰胆碱保肝治疗，联合益生菌治疗可显著增多患者肠道菌落数目，肝功能和脂代谢紊乱均得到不同程度的改善。

本研究中，观察组运用益生菌治疗后，双歧杆菌和大肠杆菌数目相较对照组有显著增加，其肠道微生物定植抗力明显提升。这说明益生菌的存在，改善了人体肠道菌群结构和免疫代谢，调节了肠道微生态，在维持菌群平衡、抑制有害细菌过度增长上有着不可忽视的作用。这与陈默等[6]的观点相符，而且益生菌治疗NAFLD相比抗生素和手术治疗更加安全、经济。

除了肠道菌群改变，研究还发现，观察组患者在常规治疗方案的基础上服用益生菌，治疗后经B超复查，肝脏的超声波衰减系数值有所下降，肝脏脂肪变性减轻，脂肪肝分级程度由54.86%轻度、38.28%中度和 6.86%重度下降至39.43%轻度、36.00%中度和4.00%重度，20.57%的患者脂肪肝消退。这一结果与杨文等[7]研究结果类似。

本文结果还显示益生菌治疗后，观察组的LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C显著高于对照组和治疗前水平，肝脏纤维化程度减轻。血生化指标中，尿素氮、肌酐、三酰甘油、总胆固醇的含量也显著低于对照组和治疗前水平（均P＜0.05）。因此，笔者认为长期服用适量的益生菌，有助于肠道菌群平衡，提高肠道菌落数目，显著提升肠道微生物定植抗力，并且能够调节血脂代谢，改善肝脏纤维化，减轻脂肪肝病变程度。故益生菌对治疗NAFLD有一定效果，值得临床推广。