血小板抑制率与冠状动脉病变SYNTAX积分Ⅱ的相关性研究

曹慧敏，杨旭明

抗血小板治疗是冠心病防治的基石，阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗是指南推荐的常规方案[1]。由于个体差异导致阿司匹林、氯吡格雷对血小板作用的疗效不同，部分患者不能达到理想的抗血小板作用，是PCI术后发生支架内血栓、靶血管再次血运重建、心绞痛再发作、因胸痛再次入院治疗等MACE事件的高危因素[2]。这种预后不良事件的发生与诸多因素相关，冠状动脉病变程度本身就与预后直接相关[3]。现评价冠状动脉病变的主要有Leaman评分法、Gensini评分法、美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）评分法及 Syntax评分法4种。而Farooq等创建的SYNTAX积分Ⅱ（SS-Ⅱ）能够有效地评判复杂冠状动脉病变患者的预后。本文应用血栓弹力图（TEG）检测不同程度冠状动脉病变患者的阿司匹林血小板抑制率（AA%）和氯吡格雷血小板抑制率（ADP%），探究血小板抑制率与SS-Ⅱ之间的关系，为检出血小板药物抵抗患者提供一种临床依据，从而通过调整抗血小板药物改善患者的预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象2016年10月～2017年10月于河南科技大学第一附属医院心内科接受PCI的冠心病患者235例，其中男性172例，女性63例，年龄最大者为86岁，年龄最小者30岁，平均年龄为（58.46±12.91）岁。入选标准：①根据2013年第八版内科学冠心病诊断标准诊断为冠心病者；②按照指南推荐口服标准剂量双抗（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）及PCI术前口服大剂量氯吡格雷负荷量（300 mg）[1]；③PCI术后继续口服标准剂量的双抗；④根据造影结果选择多支（2支及以上）血管病变，植入1枚及以上支架数目患者。排除标准：①同时应用其他抗凝或抗血小板药者；② 有抗血小板和抗凝治疗禁忌症者；③血液病及血小板过低、过高者（PLT＞450×109/L，PLT＜100×109/L）；④冠状动脉畸形、川崎病、多发性大动脉炎、感染性心内膜炎或心房颤动所致冠状动脉栓塞等其他非冠状动脉粥样硬化所致急性冠状动脉综合征；⑤严重心功能不全（NYHA分级Ⅳ级）；⑥肝肾等器官严重功能损害；⑦重度贫血。

1.2 临床数据收集一般临床资料：年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病。实验室资料（生化选取首次入院检查，TEG检测时同时进行凝血功能检查，实验室检测包括总胆固醇（CHO）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿素氮（BUN）、血肌酐（CREA）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、D二聚体、血红蛋白（HGB）、血小板计数（PLT）。心脏超声：左心室舒张末期内经（LVED）、左心室射血分数（LVEF）、肺动脉压（PAP）。

1.3 血小板抑制率的测定本研究中235例患者均为多支（2支及以上）血管病变，长期口服冠心病二级预防药物，造影术中可见既往支架，支架和药物对血小板长期的影响已使血小板的功能状态趋于稳定；此外，根据诸多临床研究发现PCI史对血小板抑制率的影响是无统计学意义的[5,6]。故此次入院行PCI对血小板的功能状态影响较小，术后血小板抑制率的检测与术前相比是无明显变化的。具体检测步骤如下。

口服标准剂量双抗≥3 d，PCI术后替罗非班停用≥24 h，晨起空腹采静脉血包括1个肝素化抗凝管和1个枸橼酸抗凝管；其中枸橼酸钠抗凝血用于评估凝血功能的检测，为109 mmol/L枸橼酸钠与全血按1:9比例的均匀混合；肝素钠抗凝血用于阿司匹林、ADP%的检测，血样中肝素钠浓度需不小于14.5 U/ml；采血管材质为聚丙烯。标本抽取后室温保存，应用CFMS LEPU-8800西芬斯血栓弹力图仪（北京乐普医疗科技有限责任公司）2通道检测花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP），2 h内检测完毕，所有血样检测均由同一专业技术人员操作。

1.3.2 冠状动脉造影及SS-Ⅱ的计算冠状动脉造影由我院两位具有介入资质的高年资医师按照标准严格操作，并且判定冠状动脉病变及解剖特点：包括冠状动脉优势型、病变的部位、是否闭塞、闭塞类型、是否分叉病变、病变的长度、有无扭曲和钙化、是否形成血栓等。SS-Ⅱ按照官方网站（www.syntaxscore.com）提供的2016年最新版本SYNTAX Score 2.28软件计算器根据冠状动脉造影结果及临床因素（包括患者年龄、性别、肌酐清除率、LVEF及有无肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、周围血管疾病）计算，其中肺动脉高压以心脏彩超PAP＞40 mmHg为标准[7]。根据SS-Ⅱ三分位法[4]将所有纳入患者分为三组：低分组（≤26.8） 、中分组（26.8～37.1） 和高分组（≥37.1）。

1.4 统计学分析应用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料服从正态分布的资料采用平均数±标准差（±s）表示，不服从正态分布的采用中位数（第25百分位数～第75百分位数）[M（Q25，Q75）]表示；计量资料比较服从正态分布和方差齐的采用方差分析，不服从正态分布或方差不齐的采用 Kruskal-Wills H检验；计数资料采用例数及百分比表示，组间比较采用χ2检验；经检验因变量SS-Ⅱ服从正态分布（P=0.122），采用Pearson相关分析；以SS-Ⅱ为因变量，将临床各因素纳入多元逐步线性回归分析中，以α≤0.05选入回归方程，α≥0.10剔除回归方程；检验水准均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 YNTAX积分Ⅱ低、中、高三组患者基线资料对比患者年龄、性别、吸烟、体质指数（BMI）、TG、肌酐、LVEF、支架数目在低、中、高三组SS-Ⅱ上差异有统计学意义（P＜0.05）；其中，年龄、血肌酐、支架数目在SS-Ⅱ高分组上较高，男性患者人数、吸烟患者人数、BMI、TG、LVEF在SS-Ⅱ低分组上较高（P＜0.05）。三组患者高血压、糖尿病、CHO、HDL-C、LDL-C、BUN、APTT、PT、D-Dimer、HGB、PLT、LVED差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 三组患者血栓弹力图参数比较不同程度冠状动脉病变患者血栓弹力图参数如表2，比较SS-Ⅱ低、中、高三组患者的血栓弹力图参数。结果显示：AA%、ADP%、R、K、Angle、MA、CI值在SS-Ⅱ低、中、高三组上差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中，AA%、ADP%、R、K在SS-Ⅱ高分组最低，而Angle、MA、CI在SS-Ⅱ高分组最高（表2）。

2.3 Pearson相关分析SS-Ⅱ与AA抑制率（r=-0.362，P=0.000）、ADP抑制率（r=-0.288，P=0.000）存在显著负相关，与Angle值（r=0.160，P=0.014）、MA值（r=0.156，P=0.016）、CI值（r=0.143，P=0.029）存在显著正相关，与R值（r=-0.084，P=0.197）、K值（r=-0.069，P=0.292）无显著相关性。

2.4 多元逐步线性回归分析以SS-Ⅱ为因变量，校正后，年龄、性别（1=男性，2=女性）、CREA、LVEF、支架数目、AA%、ADP%，进入多元逐步线性回归分析，结果示：年龄、性别、CREA、支架数目与SS-Ⅱ呈正相关，AA%、ADP%、LVEF与SS-Ⅱ呈负相关（P＜0.05）（表3）。

表1 三组患者的一般临床资料对比

表2 三组患者血栓弹力图参数比较

3 讨论

SYNTAX score 目前是冠心病领域的研究焦点之一。2013年Farooq、Klaveren等在《Lancet》上发表了SYNTAX score Ⅱ[4]。通过统计与PCI或（和）CAGB患者4年死亡率密切相关的临床因素（性别、年龄、LVEF、肌酐清除率、COPD、外周血管疾病）和解剖SYNTAX积分，应用 Cox比例风险模型预测患者的4年死亡率，发现相比于SYNTAX score，SYNTAX score Ⅱ能更好的预测PCI或CAGB术者的远期预后和指导冠状动脉血运重建的选择。2015年何继强等应用SS-Ⅱ评价573例行PCI治疗的3支冠状动脉病变患者的冠状动脉病变程度 ，以心肌梗死、脑卒中、再次血运重建、全因死亡为终点事件，回顾性研究表明SS-Ⅱ是PCI术后5年主要不良心脑血管事件（MACCE）的独立预测因素[8]。

表3 多元逐步线性回归分析

PCI术后缺血事件的发生大多与患者对抗血小板药物反应较低或无反应有很大的关联。Wenaweser等[9,10]的研究结果表明，PCI后出现血栓的患者中52%存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗。为减少心血管不良事件的发生，已研发出多种检测血小板聚集抑制率的检查手段。血栓弹力图是Dr.Hellmut Hartert发明的一种能够动态监测凝血全貌的检查，它不仅可以有效地检测血小板抑制率，其图像还可以提供有关凝血因子活性、血小板功能及纤维蛋白溶解过程的许多信息[11]。张华魏等应用血栓弹力图检出50例PCI后对氯吡格雷抵抗的患者，将氯吡格雷加倍剂量治疗1月后复查血栓弹力图，发现血小板抑制率较前升高，通过对比分析证明了TEG能较准确地反映患者对抗血小板药物的疗效观察[12]。

本研究应用SS-Ⅱ评价多支血管病变且植入2枚及以上支架数目患者的冠状动脉病变程度，血栓弹力图法检测接受PCI并口服标准剂量双抗患者的阿司匹林、ADP%，探讨血小板抑制率与SS-Ⅱ之间的关系。经统计，双变量Pearson相关分析显示：SS-Ⅱ与AA%、ADP%呈负相关；为进一步探究AA%、ADP%与SS-Ⅱ的关系，将基线资料经统计分析在低、中、高三组SS-Ⅱ上分布差异有意义的因素共同纳入多元逐步线性回归中，发现AA%、ADP%仍与SS-Ⅱ呈显著负相关。说明了SS-Ⅱ高的冠状动脉病变患者易发生阿司匹林、氯吡格雷抵抗，存在潜在的血栓形成风险。从血栓弹力图参数上分析，本研究结果显示：SS-Ⅱ与Angle、MA、CI呈正相关。Angle即α角，主要反应纤维蛋白原功能，α角大提示纤维蛋白原功能强，易促使血栓的形成；MA值主要反映血小板的功能，MA值增大提示血小板功能亢进，会减弱抗血小板药物的疗效；CI值即凝血综合指数，反应的是血液的高凝状态，CI值增大提示血栓形成可能。结合统计分析表明SS-Ⅱ高的冠状动脉病变患者纤维蛋白原水平高、血小板功能亢进、血液呈高凝状态，易于发生MACE事件。故Angle值、MA值、CI值增高都是血栓形成的风险指标。临床上从抗凝和抗血小板两种途径预防血栓形成。阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板是指南推荐的常规抗血小板治疗方案，然而早在1995年和2003年时欧洲心血管杂志[13,14]就报道，有5%～45%服用阿司匹林的患者和4%～30%服用氯吡格雷的患者不能达到理想的抗血小板作用。对此引发了一些列对抗血小板药物反应的实验室及临床研究。Maree等研究发现具有C50T/A842G的群体对阿司匹林不敏感[15]，而对于氯吡格雷低反应的研究国内外诸多人士一致认为是由于CYP2C19基因的多态性造成的。此外较多学者研究表明吸烟、性别、高龄、糖尿病、尿酸及高脂血症等的合并影响体内代谢因素越多者较易发生阿司匹林、氯吡格雷抵抗，可能与这类患者体内炎症介质增多诱发血小板功能亢进有关[16-18]。本研究中SS-Ⅱ对冠状动脉病变的评价包括了年龄、性别、COPD，由此我们推测SS-Ⅱ与血小板抑制率可能存在着某种关联，这与本文的研究结果是相符的。血小板抑制率低下对于PCI后患者来说是一个潜在的血栓形成风险，尽早检出此类患者对提高冠心病整体防治水平是十分必要的，如何高效检出血小板药物抵抗患者目前没有较多的临床依据。研究结果较为明确的是糖尿病对氯吡格雷抗血小板疗效的抑制作用[19]。本研究结果警示了SS-Ⅱ评价的冠状动脉病变程度高者可能存在阿司匹林、氯吡格雷抵抗，通过血栓弹力图参数结果的分析发现这可能与SS-Ⅱ高者血小板功能亢进有关。

综上所述，对于SS-Ⅱ评价高的冠状动脉病变患者，临床上要警惕抗血小板药物作用低下，及时发现并调整药物剂量或是更换药物实现个体化的抗血小板治疗[20]，这对于PCI后冠状动脉复杂病变者近期及远期预后具有重要的意义。此外，由于纳入研究者数量不足、血标本检测时差、造影评价失误等原因，这一研究结果还有待进一步考证。