利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病合并冠心病患者血脂水平、心功能的影响

郭洁，张玉，孙耀东，贾万明，边亚，王雅依

糖尿病是一组以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，近年来随着生活习惯的改变，糖尿病患病率呈逐渐上升趋势发展，其中2型糖尿病最为常见[1,2]。临床研究证实，患者长期存在高血糖，可引起心脏、神经、血管、肾组织出现慢性损伤，其中冠心病是糖尿病患者常见的心血管系统并发症，严重危害患者身体健康[3,4]。目前临床针对2型糖尿病合并冠心病主要以药物治疗为主，其中二甲双胍是常用的降糖药物，通过降低胰岛素抵抗，提高组织对葡萄糖的再摄取，进而达到降糖效果。利拉鲁肽是一种新型的降糖药物，属于胰高血糖素样肽-1类似药，具有减轻体质量、提高胰岛素敏感性、抑制胰高血糖分泌、保护β细胞等作用，从而达到降糖效果，同时具有改善内皮功能作用[5,6]。鉴于此，本研究进一步探讨利拉鲁肽联合二甲双胍对2型糖尿病合并冠心病患者血脂水平、心功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择石家庄市第二医院于2016年2月～2017年9月收治的2型糖尿病合并冠心病患者110例，经伦理委员会批准通过，根据随机数字表法将其分为两组，每组各55例。观察组中男性29例，女性26例；年龄41～82岁，平均年龄（61.86±5.03）岁；病程5个月～7年，平均病程（3.26±1.05）年。对照组中男性30例，女性25例；年龄42～82岁，平均年龄（61.96±5.12）岁；病程5个月～6.5年，平均病程（3.21±1.01）年。比较两组一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可对比性。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准①符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》[7]中2型糖尿病诊断标准及《中国心血管疾病预防指南》[8]中冠心病诊断标准；②患者及其家属了解研究内容，并签署知情同意书；③无精神疾病，无沟通障碍；④对本研究药物无过敏。

1.2.2 排除标准①合并严重的心、肾、肝等重要脏器疾病；②妊娠哺乳期女性；③入组前1个月接受过胰岛素治疗者；④合并其他恶性肿瘤疾病者。

1.3 方法两组患者入院后均予以降压、抗血小板聚集、调脂等常规治疗，在此基础上给予对照组患者二甲双胍片（山西华元医药生物技术有限公司，国药准字H14023737）口服治疗，起始剂量为500 mg，2/d，每2 d调整一次用药量，最大用药量每天不超过2000 mg；在对照组治疗的基础上，给予观察组利拉鲁肽（Novo Nordisk A/S，批准文号：S20160004）皮下注射治疗，起始剂量为0.6 mg/d，并根据患者血糖情况逐渐调整剂量，最大剂量每天不超过1.8 mg。两组均以血糖水平为药量调整基础，维持并控制FPG＜7.0 mmol/L，2 hPG＜11.1 mmol/L；两组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标分别于治疗前、治疗3个月后，采取两组患者清晨空腹肘静脉血5 ml，以3500 r/min离心10 min后取血清，将其放置-20℃冰箱内保存备测。①血脂水平：使用ModularP800型生化分析仪（美国罗氏公司），采用酶法检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；②血糖相关指标：采用相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）水平，采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FPG）及餐后2 h血糖（2 hPG）水平；③心功能：分别于治疗前、治疗3个月后使用Vivid7型超声心动仪（美国GE公司提供）检测两组患者左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）、舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速度（E/A）等心功能指标；④生活质量：分别于治疗前、治疗3个月后，采用生活质量测定简表（QOL）[9]从心理、躯体、综合、环境及社会等5个领域对两组患者生活质量进行评估，满分为100分，分值越高，表明其生活质量越好。⑤冠状动脉易损斑块：分别于治疗前、治疗3个月后，采用东芝Toshiba 64排螺旋CT机，测定冠状粥样动脉硬化斑块的CT密度值，其中易损斑块为＜50 Hu。⑥不良反应：观察并记录两组治疗期间恶心呕吐、腹泻、一过性低血糖等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件，计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血脂水平治疗后，观察组TG、TC、LDL-C水平均较对照组低，HDL-C水平较对照组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 血糖水平治疗后，观察组HbA1c、FPG及2 hPG水平均较对照组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 心功能指标治疗后，观察组LVEDD水平较对照组低，LVEF、E/A水平较对照组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.4 生活质量治疗后，观察组QOL评分较对照组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

2.5 冠状动脉易损斑块治疗后，观察冠状动脉易损斑块发生率较对照组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

2.6 不良反应观察组治疗期间不良反应率为10.91%（6/55），其中恶心呕吐2例，一过性低血糖3例，腹泻1例；对照组不良反应率为12.73%（7/55），其中恶心呕吐2例，一过性低血糖3例，腹泻2例，组间相比，差异无统计学意义（χ2=0.087，P=0.768）。

表1 治疗前、后两组血脂水平对比（±s）

表1 治疗前、后两组血脂水平对比（±s）

注：TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇

组别 TG TC HDL-C LDL-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=55 ） 3.10±0.65 2.28±0.53 6.45±0.76 5.82±0.61 1.11±0.37 1.31±0.52 4.39±0.79 3.20±0.89观察组（n=55 ） 3.11±0.67 1.83±0.41 6.43±0.80 5.11±0.52 1.12±0.39 1.53±0.55 4.41±0.75 2.31±0.81 t值 0.079 4.981 0.134 6.569 0.138 2.156 0.136 4.485 P值 0.937 0.000 0.893 0.000 0.891 0.033 0.892 0.000

表2 治疗前、后两组血糖水平对比（±s）

表2 治疗前、后两组血糖水平对比（±s）

注：HbA1c：糖化血红蛋白；FPG：空腹血糖；2 hPG：餐后2 h血糖

组别 HbA1c（%） FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=55） 10.10±1.63 8.26±1.19 9.68±1.41 7.82±1.04 14.20±2.10 11.39±1.64观察组（n=55） 10.12±1.65 7.07±1.43 9.64±1.39 6.31±1.42 14.18±2.17 9.25±1.39 t值 0.064 4.744 0.150 6.362 0.049 7.382 P值 0.949 0.000 0.881 0.000 0.961 0.000

表3 治疗前、后两组心功能指标水平对比（±s）

表3 治疗前、后两组心功能指标水平对比（±s）

注：LVEDD：左室舒张末期内径；LVEF：左室射血分数；E/A：舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速度

组别 LVEDD（mm） LVEF（%） E/A治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=55） 59.42±8.63 52.75±7.21 46.29±4.65 53.16±5.35 0.73±0.11 0.85±0.13观察组（n=55） 59.36±8.59 46.98±7.24 46.18±4.72 58.94±6.32 0.72±0.13 0.97±0.11 t值 0.037 4.188 0.123 5.177 0.436 5.226 P值 0.971 0.000 0.902 0.000 0.664 0.000

表4 治疗前、后两组QOL评分对比（±s）

表4 治疗前、后两组QOL评分对比（±s）

组别 治疗前 治疗后 t值 P值对照组（n=55） 53.26±10.34 72.29±8.54 10.524 0.000观察组（n=55） 53.32±10.36 86.65±8.46 18.491 0.000 t值 0.030 8.859 P值 0.976 0.000

表5 治疗前、后两组冠状动脉易损斑块发生率对比[n（%）]

3 讨论

糖尿病是一组以胰岛素抵抗和胰岛素β细胞功能进行性减退为病理基础的疾病，具有较高的临床患病率[10]。临床研究证实，随着病情的发展，血糖持续性升高，可引起多系统、多组织慢性损伤，加剧其代谢功能紊乱，增加血管通透性，导致冠状动脉粥样硬化，从而引起冠心病，严重危害患者生命安全[11]。相关研究表明，血脂水平与冠心病病情程度密切相关，是诱发冠心病的一种独立危险因素；糖尿病合并冠心病患者通常伴有葡萄糖有氧利用障碍，从而导致心肌细胞纤维化及肥厚，引起心脏舒张、收缩功能障碍，降低其心功能[12]。故临床治疗疾病有效改善患者血脂代谢，改善胰岛素抵抗，保护心血管、增强心肌细胞功能具有重要意义。

二甲双胍片是临床常用的降糖药物，其作用机制主要是通过增加周围组织对胰岛的敏感性，从而提高葡萄糖的利用率，同时可抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取及肝糖原的异生作用，从而降低血糖水平[13]。此外，对胆固醇贮存和合成具有抑制作用，从而降低TC、TG水平。本研究结果显示，观察组治疗后TG、TC、LDL-C、HbA1c、FPG、2 hPG及LVEDD水平均较对照组低，HDL-C、LVEF、E/A水平及QOL评分均较对照组高，两组不良反应率无明显差异，结果提示，利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并冠心病效果显著，且安全性高。分析原因在于利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似药，是远端小肠L细胞和结肠分泌的一种小分子多肽肠促胰素，通过刺激胰岛素的合成与分泌，从而抑制胰岛B细胞的凋亡，起到调节血糖水平的作用。近年来，研究发现，利拉鲁肽不仅具有降低血糖水平作用还可保护心血管，其作用机制为通过改善胰岛素抵抗、血糖、血脂等心血管相关危险因素，从而减轻内皮细胞氧化应激反应，保护血管内皮细胞功能，降低心血管疾病的发生；同时可促进心肌葡萄糖的摄取，进一步提高胰岛素敏感性，进而减轻心肌细胞损伤，改善心力障碍及心脏舒缩功能障碍[14]。急性冠脉综合征是一类严重的冠心病，由于冠状动脉易损斑块破裂，导致血小板聚集、血栓形成及冠脉急性闭塞，从而造成急性冠脉综合征的发生。由此可见，减少冠状动脉易损斑块是预防急性冠脉时间的关键。本研究结果显示，治疗后，观察冠状动脉易损斑块发生率较对照组低。表明利拉鲁肽联合二甲双胍可有效降低2型糖尿病合并冠心病患者冠状动脉易损斑块发生率。分析原因为利拉鲁肽对炎症反应具有直接抑制作用，进而减少内皮细胞凋亡，从而延缓动脉粥样硬化进程，减轻临床症状，改善患者心功能[15]。而两药物联合使用，利用不同作用机制，进一步提升临床治疗效果，且根据患者血糖水平及时调整用药量，进而显著降低低血糖事件发生，改善患者生活质量。

综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍可降低2型糖尿病合并冠心病患者血糖、血脂水平，改善其心功能，提高患者生活质量，且不增加不良反应率，安全性较高。