替格瑞洛对行急诊冠脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注的影响

刘佳，王学超，李如意，刘惠良，白士茹，吴海波，李鑫柠，陈天磊，杜荣品

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是指冠状动脉内不稳定斑块破裂，是管腔发生急性闭塞，冠状动脉内血流急剧减少或中断，使其供血区域的心肌发生缺血、坏死，心电图上表现为ST段抬高。目前，急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是STEMI患者挽救濒死心肌的最有效的再灌注治疗措施。PCI可在最短时间内恢复梗死相关动脉的前向血流，因此得到国内外指南的一致推荐[1]，但随诊PCI技术的广泛应用，许多临床研究发现尽管PCI成功有效地开通了梗死相关血管，但仍有相当一部分患者有心绞痛发作、心功能持续恶化，心肌组织水平的灌注并没有达到预期效果，其主要原因可能就是存在心肌组织水平再灌注不足、大量血小板活化及血液高凝状态[2]。有研究表明强化抗血小板治疗可促进急性冠脉综合征患者PCI术后心功能恢复[3]。阿司匹林联合氯吡格雷是急诊冠状动脉介入治疗急性STEMI患者PCI术前抗血小板治疗的常规方法，但是氯吡格雷口服吸收后活性物代谢转化率低，且与血小板表面ADP受体P2Y12发生不可逆结合，使得血小板聚集与起效较慢[4]。替格瑞洛不需在人体内经肝药酶代谢激活，是直接与P2Y12作用的活性物质，是理想的STEMI患者行急诊术前抗血小板药物[5]。目前，由于替格瑞洛上市时间不长，缺乏相应的临床用药资料。本研究基于河北省基金项目，通过比较STEMI患者PCI术后TIMI分级、CTFC、TMPG，探讨口服阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg对STEMI患者PCI术后心肌灌注的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续入选2015年12月～2016年12月就诊于河北省人民医院行急诊PCI治疗的急性STEMI患者。所有入选患者随机数字量表分为替格瑞洛组61例及氯吡格雷组62例，其中替格瑞洛组男性47例，女性14例，年龄47～67岁，平均年龄（60.30±11.56）岁；氯吡格雷组男性48例，女性14例，年龄49～66岁，平均年龄（58.89±13.98）岁。入选标准：STEMI诊断标准依据中华医学会心血管病学分会《2015年急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[6]：①持续性胸痛超过半小时；②心电图相邻≥2个以上导联有ST段抬高，并且ST-T呈动态变化；③肌酸激酶（CK）、肌钙蛋白I（cTnI）阳性数值超过正常值两倍；④心电图显示形成病理性Q波。排除标准：①急性STEMI发病超过12 h；②对于替格瑞洛、氯吡格雷等抗血小板药物过敏；③严重肝肾功能不全；④存在自身免疫性疾病、严重创伤、出血性疾病、合并恶性肿瘤者；⑤肺栓塞、外周血管栓塞患者；⑥冠状动脉造影明确冠状动脉侧支循环形成。急诊PCI的标准：①STEMI发病在12 h内；②冠状动脉造影示梗死相关动脉100%闭塞或伴有血栓的次全闭塞病变；③病变近端血管无明显弯曲，梗死相关血管直径≥2 mm；④无抗凝、抗血小板禁忌。所有患者均签署知情同意书，本研究通过伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法两组患者均在入院确诊后行急诊PCI治疗。替格瑞洛组术前给予顿服阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg治疗，继以替格瑞洛90 mg 2/d维持；氯吡格雷组患者于术前口服阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg，继以氯吡格雷75 mg/d维持，PCI术后视两组患者均病情不同，给予他汀类、硝酸酯类、低分子肝素、β受体阻滞剂等药物治疗。

1.2.2 观察指标指标包括：①心肌梗死溶栓试验血流（TIMI）分级：0级，血管闭塞前端血流无前向性；1级，造影剂可部分通过闭塞端，但不能充盈远端血管；2级，造影剂可完全充盈远端血管；3级，造影剂可迅速、完全充盈远端血管并及时清除。②校正TIMI血流帧数计数（CTFC）；③TIMI心肌灌注分级（TMPG）。④心脏不良事件及出血情况：采用PLATO研究中定义的出血标准[6]：严重出血（血红蛋白下降≥50 g/L），需要手术治疗并输血4U，并联用升压药物，包括低血容量性休克、致命性颅内出血等；次要出血（血红蛋白下降30～50 g/L），需输血1～3 U联用药物干预治疗；轻微出血（血红蛋白下降＜30 g/L）。

1.3 统计方法所有数据采用SPSS 23.0统计软件分析，计量资料进行正态性检验，符合正态分布采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布采用中位数±四分位数间距表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用百分比表示，计数资料两组间比较使用χ2或Fisher确切概率法检验。以P＜0.05定义为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较两组患者在性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟史、糖尿病及高血压等一般资料无差异，无统计学意义（P＞0.05）；两组患者术前既往病史[心肌梗死、PCI以及冠状动脉旁路移植术（CABG）]、肌钙蛋白含量、血红蛋白浓度（HGB）、血小板浓度（PLT）、血清肌酐浓度（Cr）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、病变长度和主动脉球囊反搏（IABP）等均差异无明显差异，无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

2.2 两组患者冠状动脉造影及PCI结果分析123例患者均完成冠状动脉造影+冠状动脉支架植入术，两组患者罪犯血管分布情况比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。术前替格瑞洛组TIMI血流3级的患者例数，差异无统计学意义（P＞0.05）；PCI术后发生无复流现象患者例数，差异无统计学意（P＞0.05）；替格瑞洛组总体CTFC中慢血流患者人数低于氯吡格雷组，差异具有统计学意义（P＜0.05），有研究发现，心肌梗死时长、Cr、hs-CRP与慢血流的发生有影响[7]；依据罪犯血管具体分组，替格瑞洛组梗死相关血管患者例数均小于氯吡格雷组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。PCI术后替格瑞洛组TMPG 3级者41例，氯吡格雷组30例，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表1 两组患者基线资料比较[（±s），n（%）]

表1 两组患者基线资料比较[（±s），n（%）]

注：BMI：体质指数；PCI：经皮冠状动脉造影；CABG：冠状动脉旁路移植术；HGB：血红蛋白浓度；PLT：血小板浓度；Cr：血肌酐；hs-CRP：高敏C反应蛋白；IABP：主动脉球囊反搏

组别 替格瑞洛组（n=61）氯吡格雷组（n=62）P值男性 47（77.05） 48（77.42） 0.961年龄 60.3±4.5 58.8±3.9 0.544 BMI 26.19±3.43 27.00±2.84 0.155吸烟史 19（31.1） 20（32.3） 0.284糖尿病 12（19.7） 12（19.4） 0.965高血压 39（63.91） 36（58.1） 0.505既往心肌梗死 7（11.48） 3（4.84） 0.578既往PCI 7（11.48） 3（4.84） 0.315既往CABG 1（1.64） 0 0.994肌钙蛋白（μg/L） 0.74±0.31 0.79±0.24 0.106 HGB（g/L） 148.24±11.57 147.58±12.13 0.331 PLT（×109/L） 214±22.13 216.55±24.57 0.094 Cr（μmol/L） 69.88±8.56 71.24±9.42 0.282 hs-CRP 5.97±1.02 6.04±0.98 0.614病变长度（mm） 26.54±5.44 27.34±5.12 0.598 IABP（例） 8（13.11） 9（14.52） 0.225

表2 两组血管造影和手术过程比较[（±s），n（%）]

表2 两组血管造影和手术过程比较[（±s），n（%）]

注：LAD：左前降支；LCX：回旋支；RCA：右冠状动脉；CTFC：校正的血流帧数；TIMI：心肌梗死溶栓实验；TMPG：TIMI心肌灌注分级；NRF：无复流

相关因素 替格瑞洛组（n=61） 氯吡格雷组（n=62） P值梗死相关血管 - - -LAD 30（49.2） 27（43.5）LCX 10（16.4） 8（12.9）RCA 21（34.4） 27（43.5）PCI术后血流情况TIMI 3级 40（65.6） 35（56.5） 0.012 TMPG 3级 41（67.2） 30（48.4） 0.046 NRF 4（6.6） 7（11.3） 0.358 CTFC - - -快血流 34（55.7） 25（40.3） ＜0.05慢血流 5（8.2） 10（16.1） ＜0.05支架直径（mm） 2.90±0.36 2.93±0.34 0.772支架长径（mm） 22.83±6.59 22.74±4.66 0.282 LAD（mm） 16.93±5.4 21.91±6.152 0.002 LCX（mm） 14.05±2.192 20.88±4.883 0.005 RCA（mm） 15.50±2.062 20.22±4.154 ＜0.05

2.3 两组不良事件及出血事件比较对所有患者进行随访，时间为住院期间及出院后随访一个月，替格瑞洛组心源性死亡1例，严重心衰2例，恶性心律失常8例，再发心肌梗死3例；氯吡格雷组心源性死亡2例，严重心衰4例，恶性心律失常7例，再发心肌梗死6例，造影示支架内亚急性血栓形成，给予强化抗栓后好转。两组主要不良事件发生率分别为23.0%和30.6%，差异无统计学意义（χ2=2.337，P=0.423）。两组主要出血事件发生率方面，替格瑞洛组轻微出血、次要出血和严重出血率分别为41.0%、18.0%和11.5%；氯吡格雷组分别为45.2%、16.1%和12.9%，差异无统计学意义（χ2=3.124，P=0.603）。

3 讨论

长期以来，对于STEMI患者，应尽量缩短首次医疗接触至行PCI的时间，迅速开通梗死血管，恢复冠状动脉血流，挽救濒死心肌，因此，急诊PCI是目前全世界公认的急性STEMI的首选再灌注治疗的策略[8]。但很多研究发现PCI 术后心外膜大血管能够达到TIMI3级血流的患者，由于心肌层面未达到有效灌注而临床效果不好[9]。PCI术后发生心肌灌注不足的原因尚未完全明确，有研究认为与微血管阻塞（MVO）、缺血/再灌注损伤和个体差异有关[10]。急诊冠状动脉介入操作对于心血管本身是一种外源性刺激，原位血栓或微血栓脱落造成微血管阻塞，所以微血管阻塞被认为是发生心肌灌注不足的重要机制，强化抗血小板治疗成为预防和治疗心肌灌注不足的可行方法[11,12]。

替格瑞洛是一种高效、新型的口服抗血小板药物，相较于氯吡格雷，不需经肝药酶代谢激活，可与P2Y12受体直接结合起到选择性抑制，抗血小板聚集作用起效更快，效果更强，患者对氯吡格雷抵抗后服用替格瑞洛仍明显有效[13]。替格瑞洛与CYP2C19基因多态性的影响不大，使其在抗血小板聚集作用上比氯吡格雷的效果更快，抗凝集作用更强，有明显中远期疗效优势[14]。在血小板抑制率方面，在ADP途径中替格瑞洛比氯吡格雷抑制血小板聚集效果更强[15]。本试验观察到PCI术后替格瑞洛组总体CTFC小于氯吡格雷组，且差异有统计学意义，依据具体血管（LAD、LCX、RCA）比较，PCI术后替格瑞洛组各组间CTFC均小于氯吡格雷组，且差异有统计学意义（P＜0.05）原因可能是基于以上几点。

杨敏等[16]详细研究了PCI术后慢血流的相关因素，并进行多因素Logistic回归模型分析，发现替格瑞洛是急性STEMI行直接PCI的患者术后发生慢血流的最强保护因子，明显优于氯吡格雷组。范芙蓉等[17]同样发现AMI行PCI术后冠状动脉微血管功能显著影响TIMI血流水平。本研究中两组患者术后TIMI血流水平比较，替格瑞洛组中TIMI＞3级所占比例高于氯吡格雷组，且差异有统计学意义（P＜0.05），且在两组PCI术中替罗非班的使用率上，替格瑞洛组仍是低于氯吡格雷组，且远期疗效具有明显优势，术后心肌灌注TMPG 3级比例替格瑞洛组高于氯吡格雷组，差异有统计学差异（P＜0.05）。Kohli等进行了抑制血小板与患者转归（PLATO）的随机、中心和双盲对照试验，结果显示，替格瑞洛在降低急性冠脉综合征（ACS）患者减少不良心脏事件、不良心血管病发生率及降低出血风险能力上显著强于氯吡格雷[18-20]。而本研究两组的主要心脏不良事件及出血情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），原因可能与样本数量太少有关。

综上，对于行急诊PCI的STEMI患者，替格瑞洛较氯吡格雷可减少CTFC计数、改善TMPG分级，最终改善心肌层面的血流灌注，使患者获益，同时，替格瑞洛的安全性得到证实。替格瑞洛可改善急性STEMI患者PCI术后的心肌灌注，且用药安全，无明显不良反应。本研究存在以下局限性：①由于时间、条件限制，入组本研究的样本量较小，对患者远期疗效及安全性未进行评价；②由于实验条件有限，评价冠状动脉微循环的指标尚不完善，未能应用MCE、MRI、PET、SPECT、IMR等指标；有待于今后临床试验进一步开展与完善。目前替格瑞洛可以改善心肌灌注的机制尚未完全明确，仍需要进一步研究。