原发性稳定型微血管心绞痛患者脂蛋白相关磷脂酶A2与血管舒张功能的关系研究

张辉，周文平，刘刚琼，张文静，张金盈

原发性稳定型微血管心绞痛（PSCAMA）是冠状动脉微血管疾病的最常见类型。脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是冠心病新的危险因子[1-4]，可导致血管舒张功能紊乱并促进PSCAMA的进展。本文研究PSCAMA患者Lp-PLA2和血管扩张功能的关系，为PSCAMA的诊治提供理论依据。

1资料与方法

1.1 研究对象选取郑州大学第一附属医院于2017年1月～2017年6月收治的38例PSCAMA患者作为研究对象，所选患者临床表现为劳力性心绞痛并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据（典型胸痛伴随心电图ST段压低或者心肌负荷SPECT 提示可逆性心肌灌注缺损），同时排除心外膜下阻塞性冠状动脉病变（冠状动脉造影正常、接近正常、管壁不规则或管腔狭窄小于20%），并排除心肌梗死，肝肾功能不全及其他心血管疾病或严重器质性疾病：入选患者均符合中华医学会心血管病学分会基础研究学组《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》2017版诊断标准[5]。选取同期38例冠状动脉造影正常、接近正常或管腔狭窄小于20%的健康受试者作为对照组；年龄、性别及体重指数均匹配。所有受试者均签署知情同意书，并经伦理委员会审批通过。

1.2 研究方法

1.2.1 冠状动脉造影检查采用经桡动脉途径进行冠状动脉造影检查：穿刺右侧或者左侧桡动脉，置入6F鞘管，采用多功能冠状动脉造影导管进行造影检查，采用多体位投照，图像由三位经验丰富的心内科专家进行分析。这些心内科专家介入经验丰富并且对本实验毫不知情。冠状动脉造影管腔正常、接近正常、管壁不规则或管腔狭窄小于20%并符合上述诊断标准[5]者纳入本研究。

1.2.2 内皮依赖性血流介导的血管扩张功能（FMD）的检测患者平卧，参照FMD经典测量方法[6]，用高分辨率超声进行检测。晨起空腹未服用药物时进行测定，受试者至少停止服用硝酸盐类和钙拮抗剂等血管活性药物超过24 h；患者掌心向上，左上肢外展15°，检测人员将超声探头固定于左臂肘横纹上方2～10 cm处，调节增益得到最清晰的动脉壁与管腔的分界面，扫描肱动脉纵切面并测舒张末期肱动脉内径，分别测3个心动周期取其平均值作为基础肱动脉内径。然后在检测部位上方用血压计袖带包裹并充气至300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）阻断血流达5分钟，然后迅速减压至0 mmHg。在袖带放气后90 s重复测量反应性充血后的肱动脉内径。并按下列公式计算内皮依赖的血流介导的血管扩张功能（FMD）。FMD（%）=（反应性充血后肱动脉的内径-基础肱动脉内径）/基础肱动脉内径×100%。每次测量取同一部位，整个试验由同一位经验丰富并且对本实验毫不知情的超声医师进行操作。

1.2.3 硝酸甘油依赖的血管扩张功能（NMD）的检测NMD也称为非内皮依赖性血管扩张功能，受试者休息至少30 min后，舌下含服硝酸甘油500 μg，3～4 min后再次测定肱动脉内径，NMD用公式表示为NMD%=（含服硝酸甘油后最大肱动脉扩张直径-基础肱动脉内径）/基础肱动脉内径×100%。测量方法同FMD。

1.2.4 临床检验指标测定所有患者入院次日清晨空腹抽血后送郑州大学第一附属医院检验科进行血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）和空腹血糖水平测定。

1.2.5 血浆Lp-PLA2水平检测采用酶联免疫法测定PSCAMA组与对照组患者血浆Lp-PLA2水平，所有操作严格按照试剂盒说明书进行。对比两组研究对象的FMD检测结果和血浆Lp-PLA2的表达水平，并进行相关性分析。

1.3 统计学方法所有数据应用SPSS 21.0统计软件分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较行t检验；计数资料以构成比表示，组间比较采用卡方检验。采用Pearson线性相关分析Lp-PLA2与FMD之间的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PSCAMA组与对照组患者血压、血糖和血脂水平比较与对照组相比，SCAMA组患者的空腹血糖、LDL-C、HDL-C、TC、TG、收缩压、舒张压等存在差异，但差异无统计学意义，（P＞0.05）（表1）。

2.2 血浆Lp-PLA2水平与肱动脉FMD、NMD水平检测（μg/L） 与正常对照组（15.9±1.9）%相比，PSCAMA组患者肱动脉内皮依赖性FMD（9.1±1.1）%明显受损，差异有统计学意义（P＜0.05）；与正常对照组相比，PSCAMA组患者血浆Lp-PLA2水平明显增加[（9.6±1.8）μg/L vs.（17.2±3.1）μg/L]，差异有统计学意义（P＜0.05）；且PSCAMA组患者Lp-PLA2水平与FMD呈负相关（r=-0.53，P＜0.05）。含服硝酸甘油后正常对照组与PSCAMA组患者相比NMD水平无统计学差异（21.4±4.2）%，（22.1±4.3）%，P＞0.05），说明PSCAMA组患者血管内皮功能的下降并非由于其平滑肌对NO的敏感性下降所致。

表1 PSCAMA组与对照组血压、血糖和血脂水平

3 讨论

冠状动脉微血管疾病（CMVD）逐渐受到人们的重视。在具有心绞痛症状但冠状动脉造影显示非阻塞性冠状动脉疾病的患者中，CMVD的发生率约为50%～60%[2-5]。PSCAMA是CMVD的最常见类型[7]。

Lp-PLA2是钙离子非依赖性的分子量为45KDa的分泌型蛋白，是新动脉粥样硬化的危险因子[1,2,8,9]。Lp-PLA2主要由斑块局部的单核巨噬细胞分泌并在单核巨噬细胞的迁移、活化和的炎症反应中发挥重要作用。Lp-PLA2可以水解动脉粥样硬化局部氧化卵磷脂的甘油磷脂二位酰基酯键并生成两种促炎因子，溶血磷脂胆碱和氧化非酯化脂肪酸，进一步引起单核巨噬细胞聚集、诱导内皮细胞粘附分子表达，促进致动脉粥样硬化炎症介质的表达，是导致内皮功能紊乱、AS炎症反应和斑块不稳定的关键环节。内皮功能紊乱时血管舒张功能受损，可促进AS及不稳定斑块的进展[1]。高分辨率超声通过肱动脉来评价血管舒张功能，可早期检测出内皮功能受损，具有无创、简单易行、无放射性且具有良好的准确性和可重复性，易于被临床广泛采用[10]。

在本研究中，我们对PSCAMA组和正常对照组患者血浆Lp-PLA2水平及肱动脉FMD和NMD进行了检测和对比分析，研究了Lp-PLA2和内皮依赖性血管舒张功能以及非内皮依赖性血管舒张功能的关系。我们发现，与对照组相比，PSCAMA组患者血浆Lp-PLA2水平明显升高；而内皮依赖性FMD显著受损；且PSCAMA组患者血浆Lp-PLA2水平与肱动脉FMD呈负相关。而这两组患者的空腹血糖、收缩压、舒张压、LDL-C、HDL-C、TC、TG等水平相比均无统计学差异。这说明PSCAMA患者内皮功能紊乱的发生可能与Lp-PLA2水平增加有关。而含服硝酸甘油后两组NMD相比并无差异，这说明PSCAMA组患者血管扩张功能的下降并非由平滑肌功能障碍或血管壁结构改变所致[11-14]，并非由于其平滑肌对NO的敏感性下降所致。动脉粥样硬化是一个复杂的多因素的病理生理学过程并与内皮功能紊乱有着错综复杂的联系[15,16]。Lp-PLA2可水解斑块部位的氧化卵磷脂并生成溶血磷脂胆碱和氧化非酯化脂肪酸，进一步促进内皮功能紊乱、肱动脉FMD的下降和斑块不稳定。Lp-PLA2可通过诸多机制促进血管舒张功能紊乱及PSCAMA的进展。故抑制Lp-PLA2对未来PSCAMA患者的诊治提供了广阔的前景。

本研究结果表明，PSCAMA患者肱动脉FMD显著受损而血浆Lp-PLA2水平明显增加，且Lp-PLA2水平增加与FMD呈负相关，这对未来PSCAMA患者AS的防治提供了新思路。