重组人脑钠肽联合硝普钠对难治性心力衰竭预后的疗效观察

郑云龙，梁普博，苏丹霞

随着我国人口老龄化的加剧及饮食结构的改变，心血管疾病的发病率呈逐年上升的趋势，心力衰竭的发病率及病死率也逐年上升。难治性心力衰竭（RHF）是指心功能分级在Ⅲ级及其以上的且在常规治疗下临床症状无明显改善或持续加重的心力衰竭（心衰），常见于严重器质性心肌病患者、大面积心肌梗死患者等，其治疗难度大、病情危急凶险、年病死率较可高达5%[1,2]。近年来，随着医学的不断发展，重组人脑钠肽（rhBNP）作为一种具有良好的利尿排钠、扩张血管功效的新型抗心衰药物已应用于临床[3]。欧洲心力衰竭指南在2005年将rhBNP列为治疗心衰的推荐药物[4]，我国也在2010年将其列为治疗严重心力衰竭的推荐药物。在本研究中，我们对于RHF采用rhBNP联合硝普钠（SNP）治疗，以期评价其在RHF治疗中的临床疗效及其安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象（1）本研究分析广东省农垦中心医院心血管内科于2011年1月～2016年6月收治的难治性心力衰竭患者116例，病因中高血压性心脏病25例（21.55%），扩张性心肌病37例（31.90%），风湿性瓣膜病12例（10.34%），缺血性心肌病42例（36.21%）。按照数字随机法将RHF患者分为观察组和对照组两组，每组58例，其中观察组中男性31例（53.45%），女性27例（46.55%），年龄48～86岁，平均（54.82±5.67）岁，病程1 d～32年，平均（16.72±3.57）年，心脏功能分级的Ⅲ级18例（31.03%），Ⅳ级40例（68.97%）；对照组中男性30例（52.63%），女性28例（48.27%），年龄47～89岁，平均（55.52±5.38）岁，病程2 d～30年，平均（15.22±3.47）年，心脏功能分级的Ⅲ级16例（27.59%），Ⅳ级42例（72.41%）。两组患者在性别、年龄、心功能分级等资料方面比较差异无统计学意义，具有可比性。（2）纳入标准：①所有患者均符合欧洲心脏病协会2005年制定的RHF 诊断标准[5]；②所有患者及其家属均签署知情同意书。（3）排除标准：①血容量不足、心源性休克或其他临床禁忌给予血管扩张剂者；②合并有严重肝、肺、肾功能不全者或自身免疫性疾病者；③合并有严重感染或恶性肿瘤患者；④急性心肌梗死后伴有乳突肌断裂、心脏破裂等并发症者；⑤狭窄性心瓣膜病、缩窄性心包炎、肥厚型梗阻性心肌病、限制型心肌病及对本药过敏者。（4）研究方案由广东省农垦中心医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法所有患者均给予心力衰竭标准治疗，主要包括卧床休息、吸氧、利尿剂、洋地黄类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、治疗原发病及抗感染等。对照组患者予以硝普钠（国药准字H11021635，北京双鹤现代医药技术有限责任公司）治疗，起始静脉泵入剂量为每分钟按体重0.5 μg/kg，根据患者血压和心衰缓解情况每5～10 min增加5 μg，其平均给药量用为50 μg/min，最大量400 μg/min，疗程为3～7 d。观察组患者在对照组治疗基础上加用rhBNP（国药准字S20050033，成都诺迪康生物制药有限公司），先以1.5 μg/kg负荷量静脉冲击，再以0.0075 μg/（kg·min）～0.01 μg/（kg·min）连续静脉泵入，根据病情确定用药时间，一般为1～3 d。

1.3 观察指标及疗效评估（1）观察用药24 h时的液体出入量变化；（2）2组治疗48 h后运用彩色多普勒超声诊断仪测定心脏左室射血分数（LVEF）、左心室舒张末内径（LVEDD）；（3）给药72 h后依据NYHA心功能治疗效果判定标准[6]：显效：临床症状基本控制或心功能改善2级及以上；有效：临床症状有所好转且心功能改善1 级；无效：临床症状无缓解，心功能改善不足1 级甚至恶化或死亡。总有效率是显效例数与有效例数之和的比率。（4）两组患者各选18例均通过Swan-Ganz漂浮导管在给药前及给药后的1 h、12 h及24 h进行血流动力学监测，分别记录患者肺毛细血管楔压（PCWP）、中心静脉压、心输出量（CO）等重要数据。两组治疗结束后，检测肾、肝功能变化并记录治疗过程中与用药有关的所有不良事件。（5）收集患者下列临床数据并进行赋值：性别、年龄、是否有高血压、是否合并心肌病、心功能分级、是否吸烟、是否合并糖尿病、是否合并心肌梗死（表1）。

1.4 统计学方法所有数据均录入到Excel表格中，采用SPSS 21.0进行统计分析，计数资料用例数（百分比）表示，并进行卡方检验或Fisher's精确概率法，两组间均数比较采用独立样本t检验，组内前后比较应用配对试验t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 影响难治性心力衰竭可能的危险因素与赋值

表2 两组患者用药24 h液体入量与尿量的比较（±s，ml）

表2 两组患者用药24 h液体入量与尿量的比较（±s，ml）

组别 液体入量（ml） 尿量（ml）观察组（n=58） 1136.69±65.24 1721.47±246.24对照组（n=58） 1124.64±62.57 1405.69±216.74 t值 1.015 7.331 P值 0.312 0.000

2 结果

2.1 观察组与对照组患者用药24 h时液体入量与尿量的比较观察组患者液体入量高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），24 h后观察组的尿量高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.2 观察组与对照组患者用药72 h后临床疗效比较72 h后两组患者症状均有改善，观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

2.3 观察组与对照组患者血流动力学参数比较两组患者的PCWP在给药1 h、24 h比较差异有统计学意义（t分别为5.337、6.607，P分别为0.000、0.000），中心静脉压在给药1 h、12 h、24 h比较差异有统计学意义（t分别为8.055、11.103、6.669，P分别为0.000、0.000、0.000），CO在给药1 h后比较差异有统计学意义（t为3.077，P为0.002）（表4）。

2.4 观察组与对照组超声心动图指标比较两组治疗48 h后LVEF均较治疗前显著升高（P＜0.05），两组治疗后LVEDD均较前无明显提高，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后LVEF较对照组升高更明显（P＜0.05），而两组治疗后LVEDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。

表3 两组用药72 h后临床疗效比较（n，%）

2.5 观察组与对照组不良反应比较两组患者治疗前后的肝、肾功能及血常规、尿常规均无明显变化；观察组出现3例（5.17%）一过性的血压下降，经对症治疗后好转。对照组有6例（10.34%）患者出现低血压，其中4例患者经调整给药速度后血压自行回升，另2例予以小剂量去甲肾上腺素静脉滴注后血压回升。两组患者发生不良反应的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.6 难治性心力衰竭影响因素的Logistic回归分析将患者是否发生难治性心力衰竭定为因变量，以性别、年龄、合并有高血压、合并心肌病、心功能分级、是否吸烟、合并糖尿病、合并心肌梗死为自变量进行多因素Logistic回归分析，进入方程的变量有心肌病、心功能分级及心肌梗死，根据OR值大小排序显示，心功能分级是患者发生难治性心力衰竭的主要危险因素，其次是心肌梗死和心肌病（表6）。

3 讨论

难治性心力衰竭（RHF）为慢性疾病，主要表现为在严重心血管疾病基础上呈现的持续性心力衰竭症状，是困扰心血管内科医生的难题之一，其病因和发病机制复杂，临床以消除病因（如瓣膜替换术、冠脉血运重建术等）和改善症状及预后为基本治疗原则[7]。目前，临床上常用来治疗RHF的药物包括正性肌力药物、神经内分泌抑制剂、血管扩张剂等。有研究表明，抗心力衰竭药物联合治疗RHF效果更好[8]，其中rhBNP、米力农等是近年来治疗RHF的主要药物。

表4 观察组与对照组患者血流动力学参数比较（n=58）

表5 观察组与对照组超声心动图指标比较（±s）

表5 观察组与对照组超声心动图指标比较（±s）

注：LVEF：左室射血分数；LVEDD：左心室舒张末内径

组别 例数 LVEF（%） t值 P值 LVEDD（mm） t值 P值治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 58 29.27±6.32 35.07±4.32 -5.770 0.000 68.67±7.36 70.07±8.03 -0.979 0.329对照组 58 30.37±5.02 32.89±4.26 -2.914 0.004 69.53±8.11 69.97±7.72 -0.299 0.765 t值 -1.037 2.737 -0.598 0.068 P值 0.302 0.007 0.551 0.946

表6 难治性心力衰竭影响因素的Logistic回归分析

rhBNP可降低循环容量和体循环阻力，改善血管和肾脏血流动力学平衡及减轻心室前、后负荷，具有良好的扩血管及利尿的作用[9]。本研究发现，观察组联合应用rhBNP和硝普钠能有效降低患者中心静脉压、PCWP，增加CO，与治疗前比较，上述指标在给药1 h后即有明显改善作用，观察组在给药1 h、24 h后中心静脉压及PCWP改善作用明显优于对照组。观察组24 h总尿量显著高于对照组，两组患者在治疗72 h后症状均有所改善，但观察组全身临床症状有效的比例高于对照组。上述结果可能与rhBNP具有拮抗交感－肾上腺系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统作用，抑制交感神经递质释放及促肾上腺皮质激素释放激素的作用，同时还具有促进血管松弛，抑制缩血管活性肽产生，选择性扩张冠状动脉和肺动脉、利尿、利钠等作用有关[10]。国内外有研究结果证实rhBNP能迅速降低PCWP、中心静脉压，随后呼吸困难症状也会明显缓解，并可显著增加患者24 h总尿量[11,12]。而硝普钠的作用是能使静脉和动脉扩张，降低心脏的前后负荷，进而使心力衰竭得以纠正[13]。因而将两者联合起来使用能起到互相协同的作用，可迅速纠正血流动力学的紊乱，进而较快改善患者呼吸困难等临床症状，减少痛苦。同时也有可避免大剂量、长时间应用硝普钠所引起的硫氰酸盐蓄积、耐药及反射性兴奋交感神经系统等不良后果。

本研究表明，观察组和对照组患者治疗48 h后LVEF均较治疗前显著升高，但两组治疗后LVEDD均较前无明显提高，差异无统计学意义；且观察组治疗后LVEF较对照组升高更明显，这说明观察组在治疗后LVEF改善程度要优于对照组，能更快、更大程度的改善患者临床症状。研究还发现两组患者治疗前后的肝、肾功能等指标均未发现明显的改变；药物治疗过程中的不良反应主要为一过性低血压，两组中患者均有发生，但两组发生率比较差异无统计学意义。治疗过程中发生一过性低血压的原因可能与患者发病后纳差、腹胀、摄入量不足及胸腔、腹腔积液等导致血管内容量不足有关，两组患者予以适当的补液或升压治疗后，低血压均能得到有效的缓解[14]。对影响难治性心力衰竭发生的危险因素进行多因素Logistic回归分析发现心功能分级越高，合并有心肌梗死及合并有心肌病的患者相对更易发生难治性心力衰竭，这可能与心功能分级高的患者，其心肌收缩力及心肌应力—应变能力较差有关。一般认为，急性心肌梗死可导致一定数量的心肌的坏死，影响心肌收缩及心脏泵血功能。心肌病主要表现为心肌不明原因地退行性改变，心肌收缩能力的下降，进而导致肺循环和体循环的淤血及相关组织血液灌注的不足。

综上所述，rhBNP联合硝普钠治疗RHF，能更快、更显著的改善RHF患者的血流动力学、提高左心射血分数（LVEF），改善临床症状，增加尿量，两者联用能起到相互协同的作用，且未发现明显的不良反应、安全性高。另外由于研究样本较少和地区的局限性，该结论有待进一步探讨。