中药治疗结直肠癌的作用及其机制研究进展

仇雅岚，李晓宇，林法财 （南京中医药大学，江苏南京210023）

0 引言

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一，具有发病率高、复发转移率高、死亡率高的特点，因而受到国内外研究者和临床工作者的广泛关注。GLOBOCAN 2012数据［1］显示，CRC在全球恶性肿瘤中发病率位于第三，仅次于肺癌和乳腺癌；死亡率居于第四位，仅次于肺癌、肝癌和胃癌。由于CRC的地区分布差异，中国属于低发区，但发病率呈逐年上升趋势［2］。最近在中国完成的一项前瞻性队列研究数据［3］显示，CRC在人群中的标化发病率达 40．79／10 万人，死亡率达 14．12／10 万人。 由于人口老龄化进程的加速以及人们生活方式的转变，CRC的患病率一直居高不下，早期筛查和优化治疗CRC对于延长CRC患者的生存时间至关重要。目前CRC的治疗方式包括手术、放疗、化疗、生物靶向治疗、免疫治疗和中医中药治疗，都取得了确切的临床效果。在肿瘤治疗方面，中药治疗具有不良反应少，多途径、多靶点作用，与其他疗法联合应用治疗CRC时可提高疗效、降低不良反应及针对并发症进行辨证施治。本文将从中药抗肿瘤的作用机制及中药联合其他方式治疗CRC的临床疗效等方面综述中药治疗CRC的研究进展。

1 CRC的中医认识

张贵才等［4］认为肿瘤的发生是由内、外致病因素共同作用，引起病理性气滞、血瘀、痰凝、湿聚、热度内蕴所导致的。孙桂芝教授［5］认为肿瘤的发生、发展与正气亏虚密切相关，六淫邪气、七情内伤、饮食不节、过度劳累等均可致病，并提出“五脏六腑皆能化火生毒说”及“内生之邪郁滞化火说”。“大肠癌”在中医学中无对应名称，但从其临床表现分析，可属于中医学“肠积”、“积聚”、“癥瘕”、“肠蕈”、“肠风”、“脏毒”、“下痢”、“锁肛痔”范畴。 《灵枢·水胀》：“肠蕈何如？岐伯曰：寒气客于肠外，与卫气相搏，……肉乃生。……久者离岁，按之则坚……”其描述症似结肠癌腹内结块。《外科大成》记载：“锁肛痔，肛门内外犹如竹节紧锁，形如海蜇，里急后重，便粪细而带扁，时而流臭水”症状描述与直肠癌基本相符。中医药治疗CRC的复方分散于积聚、癥瘕、痢疾、脏毒等病证中，如芍药散、少腹逐瘀汤、血府逐瘀汤等，临床上对症处理疗效较好。

现代研究［6］发现血府逐瘀汤、当归补血汤、补阳还五汤等可促进与血管新生相关的缺血损伤修复，鳖甲煎丸可抗肿瘤血管新生。但是否能调节CRC肿瘤新生血管，改善肿瘤微环境还需进一步研究。针对晚期CRC，我国自主研发了复方斑蝥胶囊和榄香烯乳，临床使用范围广泛。研究［7］发现复方斑蝥胶囊与晚期CRC标准化疗方案联合时，疗效优于单纯化疗。中药复方治疗已成为CRC术后辅助治疗的重要组成部分，临床研究［8］证实复方可改善CRC患者的临床症状，调节机体免疫功能，增强放化疗敏感性，减轻放化疗不良反应，减少耐药发生等。中药复方治疗CRC的作用特征是整体大于部分之和，比单味药物更具优势，但这种优势大多来源于临床经验总结，运用单一药理模型和分子水平分析难以诠释复方的整体性和动态性作用机制，研究较单味中药研究困难［9］。随着代谢组学的兴起，我们或许可以运用代谢组学的技术方法阐明中药复方的配伍规律、抗CRC的靶点及整体作用机制。

2 中药单体的抗肿瘤活性机制

目前中医研究CRC的主要方向是从单味中药中提取高效、低毒、单一的抗肿瘤成分，已发现的有效成分主要包括生物碱类、黄酮类、芪类、萜类、内酯类、醌类、多糖类、甾体类、蛋白质类［10－11］。 中药治疗 CRC的作用主要体现在诱导细胞凋亡，抑制细胞增生，阻滞细胞周期，影响癌细胞的侵袭转移以及抑制肿瘤新生血管和调节机体免疫功能（表1）。天然植物抗肿瘤活性成分的生物利用度低，直接提取有效成分作用于患者临床疗效差，因此开发人工合成的高效中药单体或优化药物递送系统是目前中药抗肿瘤的研究热点，如姜黄素的多种衍生物和通过超临界二氧化碳开发的姜黄素丝蛋白纳米粒均显示抗肿瘤效果优于母体姜黄素［18，24］。需要注意的是中药单体的化学作用不代表中药本身的药理作用，且作用于不同CRC细胞系时中药单体的靶点不同。

表1 CRC常用中药的有效成分及其抗肿瘤作用和机制

3 中药联合法治疗CRC的临床研究

3．1 中药复方与手术治疗相结合目前外科手术仍然是大肠癌的首选治疗方式，基于大肠特殊的生理结构、功能以及患者体质状况的因素，行手术治疗的患者术后易出现消化系统功能障碍，临床表现为腹痛、腹泻、便秘、胃排空障碍等，严重者可出现肠梗阻［25－27］。 临床研究［27－29］显示，中药复方治疗术后便秘疗效优于西药，不良反应更少，其中加味六磨汤（肉桂 6 g，木香20 g，附子 20 g，乌药20 g，槟榔 20 g，沉香6 g，枳实20 g，莱菔子30 g，大黄 10 g）对术后早期炎症性肠梗阻有确切疗效。杨正祥［30］运用真人养脏汤加减（人参 10 g，木香 10 g，当归 10 g，白术 15 g，肉豆蔻 15 g，白芍 15 g，诃子 15 g，肉桂 6 g，炙甘草 6 g，罂粟壳20 g）治疗CRC术后腹泻患者，与使用易蒙停相比，有效率无明显差异但复发率更低。中医治疗不完全性肠梗阻具有独特优势，临床上多选用大承气汤加减治疗术后粘连性肠梗阻或麻痹性肠梗阻，疗效显示中药治疗后患者临床症状改善快，胃肠恢复时间短，不良反应率低［31－34］。 中晚期 CRC患者体质虚弱、基础疾病较多、术后并发症发生率也更高，中药复方调节胃肠功能障碍安全有效。

3．2 中药与放疗相结合放射治疗是肿瘤的一种局部治疗方式，CRC患者手术联合放疗可提高保肛率，降低术后复发率，延长生存期，晚期患者可达到缓解症状，提高生存质量的目的。生物学标记显示CRC放疗敏感性与细胞氧合、细胞周期、增殖活性、DNA损伤修复等多种因素相关［35］。 Yang等［36］发现姜黄素可以通过改变DNA修复相关基因的表达来增强人结肠癌对放疗的敏感性。Chen等［37］认为当归补血汤使CRC同步放化疗敏感性增强的机制与其不含多糖的部分诱导自噬相关细胞死亡有关。放射性肠炎（radi⁃ationenteritis，RE）是CRC患者行放疗后常见的副反应，目前临床治疗方式多样，但机理均尚未明确［38］。方明治［39］认为中医药治疗RE具有简便效廉的优势，既可在急性期快速缓解症状，又可在慢性期进行巩固治疗。何新颖等［40］运用安肠方治疗急性RE，发现患者血清 IL⁃2、IFN⁃γ 水平降低，IL⁃10 升高，认为安肠方可调节细胞因子水平，改善T细胞稳态。中药治疗RE的疗效显著，但仍未发现防治RE的高效低毒中药单体，且临床上医者辨证选方，单一方剂治疗RE的临床研究缺乏多中心、大样本、随机参照实验数据的支持。

3．3 中药与化疗相结合化疗是CRC综合治疗的重要组成部分，目前临床主要的化疗药物有三类：奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶类。三类药物均可导致不同程度的骨髓抑制和消化道反应，其中奥沙利铂（OXA）和伊立替康（CPT⁃11）的剂量限制毒性分别表现为周围性感觉神经病变和迟发性腹泻。中医认为骨髓抑制证属“虚劳”，多用补益药治疗，其活性成分主要通过刺激骨髓造血干细胞、祖细胞的增殖和上调外周血细胞含量改善化疗后患者的骨髓抑制程度［41－42］。 OXA 的神经毒性表现为手足麻木、感觉障碍且遇冷加重，胡莹［43］选用当归四逆汤治疗慢性CIPN大鼠，免疫组化显示大鼠脊髓背角和背根神经节中的N2RB受体表达减少，pNF⁃H表达增加。外治法常用中药外洗预防OXA所致的周围神经毒性［44］。黄芩汤防治CPT⁃11导致的腹泻，机制可能与肠黏膜损伤改善、肠组织内NO含量增加和增殖细胞核抗原水平表达降低有关［45－46］。 小檗碱可以通过抑制NF⁃κB的活化促进 CPT⁃11诱导的 CRC 细胞凋亡，增强CPT⁃11的化疗敏感性［47］。姜黄素可以抑制CRC细胞中AMPK／ULK1依赖性自噬、AKT活性，与5⁃氟尿嘧啶联合时具有协同作用［48］。 最新研究［49］发现RXRα为小檗碱的直接靶点，小檗碱可以与RXRα结合抑制β⁃catenin信号传导及细胞生长。这为抗肿瘤药物的研发提供了新思路。化疗耐药严重影响CRC患者的化疗效果及生存时间，其中多药耐药（multi⁃drugresistance，MDR）是CRC化疗效果明显降低的主要原因之一。多类中药已被证实具有逆转肿瘤MDR功能，其中姜黄素、五味子乙素、粉防己实验研究较多［50］。中药单体具有多靶点、特异性强等特质，可通过多途径逆转肿瘤MDR，但其机制还需进一步研究。

3．4 中药与生物靶向相结合姜黄素的新合成类似物EF31和UBS109在CRC中具有抗血管生成作用，姜黄提取物联合贝伐珠单抗有抗肿瘤作用，较单用贝伐抑制肿瘤生长作用显著［51－52］。姜黄素或姜黄提取物作为CRC治疗的单一药物或联合化疗方案均具有潜在发展性。

3．5 CRC晚期中药维持治疗中医药治疗可以作为辅助疗法贯穿于CRC各期，对延长生存期，增强肿瘤反应，调节免疫功能，缓解不良反应等都有显著疗效。晚期和初始治疗失败或不能耐受放、化疗的CRC患者，中药治疗或可作为替代。在一项临床试验［53］中，运用中药维持治疗的晚期CRC患者中位无疾病进展期（progress⁃free survival， PFS）为 5．4 个月，卡培他滨单药治疗组中位PFS为2个月。Tao等［54］研究中医药治疗对老年Ⅱ、Ⅲ期CRC患者的生存获益情况时，发现西药组中位无病生存期（disease⁃free survival，DFS）为41．293 个月，5 年 DFS 率为 29．6%，中医综合治疗组的5年DFS率为74．6%。 Shi等［55］通过回顾性分析近十年来的CRC患者资料，建议Ⅱ期患者连续服用2年中药，Ⅲ期患者推荐在随访期间坚持维持中药治疗。中药晚期维持治疗CRC的机制复杂，不仅与中药有效成分的抗肿瘤活性机制相关，还与中药复方的配伍规律、多靶点的作用有关，我们或可运用代谢组学的方法和技术研究中药复方在晚期CRC治疗中所作用的靶点和途径。

4 讨论

精准医学对临床诊疗和药物研发都提出了更高的要求，肿瘤新型药物的开发和使用依赖于对药物作用机制的深入研究。中药治疗CRC的临床疗效确切，可促进CRC细胞凋亡，抑制癌细胞增殖，阻滞癌细胞周期，影响癌细胞的侵袭转移，与手术、放疗、化疗、靶向治疗联合使用时，抗肿瘤活性增强，不良反应减少，提高了CRC患者的生存质量，延长了生存期。中药单体抗肿瘤活性研究相对于中药及中药复方，由于成分单一可使研究更加深入，我们综合实验结果与临床经验，可发现中药单体的化学作用并不完全与中药本身的药理作用一致，代谢组学的兴起或许可为我们研究中药及中药复方在机体内完整的作用靶点及作用途径提供理论和方法。另外，有不少中药都具有双向调节作用，以姜黄素为例，姜黄素可以明显抑制CRC肿瘤的生长，并且随着癌干细胞理论的发展，Kantara等［56］发现姜黄素在降低源自人结肠癌细胞的肿瘤异种移植物中的表达水平的同时，促使部分双肾上腺皮质激素样激酶⁃1（doublecortin⁃like kinase， DCLK1）阳性表达的CRC干细胞增殖和自噬保护，据此他们利用小干扰RNA（si⁃RNA）沉默DCLK1联合姜黄素进行体外实验，发现CRC干细胞和异种移植肿瘤的生长受到明显抑制。中药在CRC中作用多样，我们在研究中药与抗肿瘤活性的正向相关性时也须警惕其负向作用，这也是抗肿瘤药物开发的新思路。

CRC的治疗需要多元化的综合治疗，目前肿瘤相关理论发展迅速，临床及实验研究更新速度快，但多学科之间的研究进展缺乏横向及纵向的对比整合。抗CRC中药研究尚少，缺乏药物毒性和安全性评价，许多临床常用中药抗CRC机制不明，还需进一步研究。