艾拉莫德联合甲氨喋呤治疗活动性类风湿关节炎实验指标分析

马超，李仿模，陈炜炜

(东莞市东城医院内一科，广东 东莞 523000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种自身免疫性滑膜关节的炎性疾病，会侵蚀性、对称性对多关节造成损害，潜在破坏性极强[1-2]。随着病情的进展，RA患者膜关节受累程度会逐渐加重，不仅关节会出现严重僵硬、疼痛、畸形，致活动能力下降，还可能继发浆膜、皮肤、肺、血管等全身结缔组织的广泛性炎症，最终导致不同程度的残疾，严重影响生活质量[3-4]。目前活动性RA的治疗仍是临床的难题，艾拉莫德是小分子抗风湿药物，本研究对其单独应用和联合应用对活动性RA患者的作用和安全性进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2015年1月至2017年8月84例活动性RA患者，采用隐匿数字随机法分为两组，艾拉莫德组42例，男9例，女33例，年龄23～62岁，平均年龄(43.7±10.6)岁；联合治疗组42例，男8例，女34例，年龄21～65岁，平均年龄(44.9±12.1)岁；两组患者年龄、性别等差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准[5]

本研究经院医学伦理委员会批准。入选标准：(1)患者知情同意并签署知情同意书；(2)符合2009年ACR制定的RA分类标准中活动性RA诊断标准；(3)曾服用甲氨喋呤或其它抗风湿药物3个月以上无明显效果。排除标准：(1)合并严重心、肝、肾、血液及内分泌系统疾病患者；(2)感染未控制，存在免疫缺陷者；(3)近3个月内接种过活疫苗者及对本次研究药物有过敏史者。

1.3 方法

艾拉莫德组给予25 mg艾拉莫德口服，2次/天；联合治疗组在此基础上加服10 mg甲氨喋呤，1次/ 周；长期使用糖皮质激素者减量至10 mg/ d，研究过程中如患者出现关节疼痛不能耐受时可使用非甾类抗炎药，所有患者均不使用其他抗风湿药物。

1.4 观察指标

每3个月门诊定期随访检测C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、抗环胍氨酸肽(CCP)抗体和红细胞沉降率(EsR)等实验室相关指标，并检测实验室副反应相关指标，包括血红蛋白减少、白细胞减少、血小板减少及天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)变化。采用DAS28评价病情的活动性。检查侧近端掌指关节、指间关节、肘关节、膝关节、肩关节等28个关节触痛和肿胀情况，得出关节触痛数(T28)和肿胀关节数SW28)，利用ESR数值得出DAS28值。计算公式为DAS28=[0.56× sqrt(T28)+ 0.28× sqrt(SW28)+0.70× Ln(ESR)]× 1.08+ 0.16，评分越高病情活动性越高。如果3个月未达标及时调整治疗方案，并检测安全性指标，包括血尿常规及肝肾功能。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 实验室炎症及疗效相关指标比较

两组治疗前抗CCP抗体、CRP、ESR和RF水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月，两组抗CCP抗体、CRP、ESR和RF水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，治疗后联合治疗组抗CCP抗体、CRP、ESR和RF水平均低于艾拉莫德组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 各组治疗前后实验室相关指标比较

2.2 病情的活动性比较

两组治疗前DAS28差异无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组治疗6个月DAS28均较治疗前显著降低，且显著低于艾拉莫德组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后DAS28比较

2.3 实验室副反应相关指标比较

联合组AST增加、ALT增加、白细胞、血红蛋白、血小板减少发生率分别为14.29%、19.05%、4.76%、2.38%、7.14%，与艾拉莫德组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 各组治疗前后实验室副反应相关指标比较

3 讨 论

RA的病因至今仍未完全阐明，但最近研究发现，RA患者肿瘤坏死因子、白细胞介素等炎性因子释放增加，在RA的致病和进展过程中起着重要作用，最终导致关节破坏甚至残疾[6]。目前尚无根治RA的药物，主要治疗目标是尽量改善患者的临床症状，提高生活质量，并减少药物的毒性反应。常用的治疗药物除了抗炎止痛药，还有慢作用抗风湿类药物和生物制剂，两者的作用机制不同，前者是通过调节免疫机制来修正因系统紊乱导致的关节炎症或关节破坏。后者则具有生物反应调节效能，是通过精确地调控免疫系统关键分子而发挥抗RA作用，但生物制剂价格昂贵，而且分子量较大，给药途径为注射给药，有诱导抗体产生的潜在风险，因此临床推广的局限性较大，而小分子口服抗风湿类药物更具研发前景[7-8]。

甲氨蝶呤以可耐受性、有效性、安全性及价格合理性成为RA患者初治的一线药物，但由于不同的患者对药物的反应性不同，因此疗效存在较大差异，报道显示，约有20%～40%的RA患者对甲氨蝶呤不敏感[9]。艾拉莫德是小分子药物，化学名为N-3-甲酰氨基-4-氧-6-苯氧基4H-1-苯并吡喃-7-基甲烷磺酰胺，研究时是作为抗肌肉骨骼疾病药物，并不认为具有抗风湿作用，而将其用于RA的治疗可谓是意外发现，目前仅有少数国家和地区有应用报道，其作用机制尚未完全阐明[10-11]。目前已知的作用包括抑制各种炎性细胞因子及破骨细胞的生成，抑制免疫球蛋白的合成，通过刺激成骨细胞增加骨的代谢产生合成作用等。另外艾拉莫德的药理作用是多方面的，如通过抑制环氧化酶-2的合成和活化而缓解疼痛，分析其机制可能是抑制局部炎症组织缓激肽释放而发挥作用的[12]。

病情活动性是表示RA某一点上疾病发展的速度，DAS28是客观评价RA患者疾病活动性的综合评估标准，DAS28对评分对治疗有重要的指导作用。抗CCP抗体是风湿性疾病自身抗体系统的一种抗体，RF是抗变性IgG的自身抗体，两项指标均与RA和骨侵蚀程度和病情严重程度呈正相关是反应疗效的重要实验室指标。CRP是一种非特异的炎症标志物，是急性时相反应的极灵敏的指标，CRP、EsR均可反应类风湿性关节炎患者炎症严重程度。本研究应用艾拉莫德联合甲氨喋呤治疗活动性RA，治疗后每3个月检测疗效和炎症反应实验室相关指标，结果显示，治疗6个月，艾拉莫德组和联合治疗组抗CCP抗体、CRP、ESR和RF水平均较治疗前显著降低，DAS28均较治疗前显著降低，差异有统计学意义，而联合治疗组实验室各指标、DAS28降低幅度明显大于艾拉莫德组，差异有统计学意义。说明艾拉莫德联合甲氨喋呤治疗较艾拉莫德单药治疗动性RA对改善炎症反应，降低疾病活动度，提高疗效作用更大，但联合治疗的机制仍需进一步探讨。同时两组血常规及肝功能实验室相关指标检测显示，联合组药物毒副反应发生率与艾拉莫德组比较差异无统计学意义，说明两种药物联合治疗并不增加不良反应。