对比观察阳性及阴性亚型精神分裂症患者静息态下局部脑活动改变

成东亮，刘玉林，高明勇，胡译心，刘 恺，邓燕佳，汪文胜，文 戈*

(1.佛山市第一人民医院影像科，广东 佛山 528000；2.广州市番禺中心医院康复医学科，广东 广州 511400；3.南方医科大学南方医院影像中心，广东 广州 510515；4.广东三九脑科医院影像中心，广东 广州 510510)

目前认为精神分裂症是一种复杂的多基因遗传性疾病，存在明显异质性，临床表现多样，对药物的反应及预后差异明显。根据精神分裂症的病理、生化、解剖学改变和临床表现，可将其分为阳性亚型和阴性亚型，前者主要表现为幻觉、妄想等阳性症状，后者以情感淡漠、退缩等阴性症状为主要临床表现[1]。精神分裂症患者脑组织多无器质性损害，常规CT、MRI常无阳性发现，但SPECT、PET发现阳性及阴性亚型精神分裂症患者均存在脑血流量、葡萄糖代谢减低，且其减低程度存在差异[2-3]。近年来，脑功能研究发现精神分裂症患者的脑皮层厚度[4]、灰质密度[5]和功能连接[6]与正常人存在差异，且与阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale， PANSS)评分存在相关性。本研究采用fMRI局部一致性(regional homogeneity， ReHo)方法分析阴性、阳性亚型精神分裂症患者静息状态下脑部活动的差异，旨在为探索不同亚型精神分裂症的神经病理学基础提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2016年6月—2017年3月于广东三九脑科医院确诊的44例精神分裂症患者，男29例，女15例，年龄15～45岁，平均(26.0±7.9)岁。纳入标准：①符合美国精神病学会提出的美国精神障碍诊断与统计手册第五版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ， DSM-Ⅴ)关于精神分裂症的诊断标准；②PANSS评分≥60分；③右利手；④无精神类疾病家族史和精神发育迟滞史；⑤无电休克治疗史。排除标准：①混合型精神分裂症；②脑部结构异常；③颅脑外伤、严重躯体疾病史；④MR扫描不合作，图像质量不符合后处理要求；⑤酒精或其他精神活性物质滥用及依赖史；⑥Beck自杀意念量表测试表明有自杀倾向。由同1名医师以PANSS量表[7]评估精神分裂症患者症状，并根据Liu等[8]的标准，将患者分为阴性亚型(阴性亚型组，n=19)和阳性亚型(阳性亚型组，n=25)。PANSS的阳性子量表中评分≥4分的项目数达到3项或以上为阳性亚型组；阴性子量表中评分≥4分的项目数达到3项或以上为阴性亚型组。

同期招募20名健康志愿者为对照组，男9名，女11名，年龄15～41岁，平均(26.1±5.2)岁。纳入标准：右利手，受教育年限、性别与精神分裂症患者相匹配，无神经系统症状、体征及疾病史，无精神疾病史，未经历过重大精神创伤。本研究通过南方医科大学南方医院伦理委员会审批，所有受试者或监护人对此研究知情同意并签署知情同意书。

1.2仪器与方法 采用GE Signa HDXT 3.0T超导型MR成像仪，8通道头线圈。嘱受试者闭目仰卧，保持清醒，尽量不进行思考活动，双耳内置防噪声耳塞，头颅两侧放置棉垫以减少头部活动。静息态fMRI采用EPI序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，翻转角90°，扫描33层，层厚4.0 mm，层间距0.6 mm，时间点数180次，扫描时间6 min 6 s。采用快速扰相梯度回波序列获取3D-T1W结构像，矢状位采集，TR 8.9 ms，TE 3.5 ms，翻转角13°，FOV 240 mm×240 mm，矩阵256×256，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，共176层，扫描时间4 min 34 s。

1.3数据处理 基于Matlab(R2012a)平台、采用DPARSFA 2.3软件对静息态fMRI数据进行预处理，即时间层校正、头动校正、空间标准化及去线性漂移、滤波以及去除协变量(包括头动参数、全脑平均信号、白质信号以及脑脊液信号)，分别计算阴性亚型组、阳性亚型组和对照组的ReHo值，以6 mm×6 mm×6 mm全半高宽进行高斯核平滑处理。

1.4统计学分析 采用SPSS 20.0统计分析软件。计量资料以±s表示。采用单因素方差分析比较3组年龄、受教育年限，以χ2检验比较性别构成。3组间ReHo比较采用单因素方差分析，以年龄、性别、受教育程度为协变量进行校正(AlphaSim校正，P<0.01)，获得阴性亚型组、阳性亚型组与对照组间ReHo值有差异的脑区(Bonferroni校正)。阴性亚型组与阳性亚型组间病程、PANSS量表总分、阳性和阴性子量表评分比较采用两独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

阳性亚型组、阴性亚型组与对照组间年龄、性别、受教育程度差异无统计学意义(P均>0.05)；阳性亚型组与阴性亚型组间病程、PANSS量表总分差异无统计学意义(P均>0.05,表1)，阳性亚型组与阴性亚型组的阳性、阴性子量表评分差异无统计学意义(P>0.05)。

与对照组比较，阳性亚型患者右侧额上回眶部及左侧颞中回ReHo值减低，左侧枕下回、右侧壳核和双侧舌回ReHo值增高；阴性亚型患者左侧中央后回、右侧额上回眶部ReHo值减低，左侧小脑-8区、左侧颞下回及右侧壳核ReHo值增高。3组间比较有差异脑区见表2、图1；3组间各个脑区ReHo值两两比较结果见图2。

表1 阳性亚型组、阴性亚型组与对照组一般资料比较

表2 阳性亚型组、阴性亚型组与对照组比较ReHo差异脑区

图1 阴性亚型组、阳性亚型组及对照组ReHo差异脑区 A.二维视图； B.三维视图

图2 阳性亚型组、阴性亚型组与对照组间ReHo值两两比较(*：P<0.05)

3 讨论

静息态fMRI通过采集患者静息状态下脑部活动的图像，反映在基础状态下功能脑区的自发神经活动。ReHo值通过计算相邻的多个脑区间同一时间序列中BOLD信号波动的同步性，间接反映神经元活动，是探索疾病病理生理基础的有效方法，目前广泛用于部分非器质性疾病研究。ReHo值增高或降低均提示相应脑区自发神经元活动同步性与协调机制可能异常。既往研究[9-10]结果显示精神分裂症患者存在广泛ReHo值异常，但具体脑区在不同亚型精神分裂症患者中的作用机制仍不明确。

额叶功能减低是目前精神分裂症相关影像学研究中最认可的观点[11]。精神分裂症患者存在明显的认知功能损害，不同亚型损害特点不同，且在阴性亚型中较为严重[12]。前额叶、基底核区及小脑半球均与认知及情绪等功能相关。Venkatasubramanian等[4]发现精神分裂症患者较正常对照组左侧额上回灰质容量减少，且随病程进展呈进行性发展，推测这种改变可能是其认知功能损害的病理学基础。He等[13]发现精神分裂症患者存在双侧前额叶、豆状核比率低频振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation， fALFF)增高，而这些区域均与高级认知功能密切相关。本研究中阴性亚型和阳性亚型患者均存在额上回和壳核功能异常，考虑可能是其共同的神经病理学基础，推测与二者均存在明显的认知功能障碍有关。此外，本组发现阴性亚型组左侧小脑半球ReHo升高，可能与阴性型亚组患者认知功能损害较为严重有关[14]。

颞叶是人体处理听觉功能的主要部位，还与额叶、顶叶等组成网络参与语言、理解以及记忆等功能。一项多中心大数据研究[15]表明，精神分裂症患者阳性症状的严重程度与双侧颞上回皮层的厚度呈显著负相关，且这种相关性在疾病不同阶段、药物治疗的不同状态下均稳定存在。一项fMRI研究[16]表明，存在幻听症状的精神分裂症患者左侧颞叶内侧活动增加，与另一项Meta分析[17]的结果一致。此外，颞叶功能下降也被认为与认知功能受损有关[18]。本研究中阳性亚型患者左侧颞中回ReHo值下降，而阴性亚型患者左侧颞下回的ReHo值增高，提示2组均存在颞叶功能异常，但二者间存在差异，考虑与颞叶复杂的功能有关。此外，ReHo改变可能受药物作用、病程长短影响。

枕叶主要与视觉形成和加工等活动有关，对于其在精神分裂症中的作用机制尚缺乏一致观点。尸体解剖研究[19]发现精神分裂症患者脑的主视觉皮层神经元的数量和体积减少。本研究中阳性亚型患者中左侧枕下回及双侧舌回ReHo值增高，提示枕叶功能的异常可能主要与患者的阳性症状如幻视等相关，与Horn等[20]关于结构方面的结果一致。

目前对运动区皮层在精神分裂症作用机制的关注较少。中央前回主要负责人体的运动功能，其受损可能导致对冲动等攻击行为的控制障碍；中央后回为躯体的感觉中枢，主要负责对侧躯体的感觉信息。刘凤菊等[9]的研究结果提示，具有攻击倾向的精神分裂症患者中央后回ReHo值异常；何宗岭等[10]认为精神分裂症患者右侧中央后回ReHo值与阴性子量表得分呈负相关。本研究结果显示阴性亚型患者左侧中央后回ReHo值减低。尽管研究[21]表明中央后回结构改变可能是精神分裂症患者产生攻击行为的机制之一，但精神分裂症患者临床表现多样，中央后回在精神分裂症发病中的作用仍待进一步研究。ReHo指标不能完全代表脑影像学异常的主要特征，仍需综合考虑多项指标进行判断。

综上所述，阳性亚型与阴性亚型精神分裂症患者均存在广泛的静息态脑功能异常，且二者间ReHo异常脑区不尽相同，提示可能存在不同的神经病理学基础；额叶、壳核功能异常可能是两种亚型共同的神经病理学基础，而枕叶主要与阳性症状有关，颞叶、中央后回在精神分裂症发病中的作用有待观察。