十余载群心同归 至臻路孜孜无怠——记北京大学血液病研究所所长黄晓军

□ 王 涵

专家简介：

黄晓军，北京大学人民医院血液病研究所所长、博士生导师。他是国家基金委创新群体，科技部、教育部创新团队带头人，国家重点学科、国家临床重点专科负责人，兼任亚太血液联盟常委会主任、第四届中国医师协会血液科医师分会会长、第九届中华医学会血液学分会主任委员、美国血液学会国际常委会委员、国际白血病比较研究组织（IACRLR）全球委员会委员，同时任《中华血液学杂志》总编辑，British Journal of Haematology、Journal of Hematology and Oncology、Chin Med J（Engl）副主编, Annals of Hematology高级编委等。

主持国家重点研发计划、原“863”项目、国家杰出青年科学基金等重大课题，以通讯或第一作者在New Engl J Med、Lancet Oncol、J Clin Oncol、Blood、Leukemia、BBMT和BMT等发表SCI论文380余篇，入选2014-2017年中国高被引学者榜单（医学）。牵头制定17项指南/共识，移植领域的相关成果被美国、英国骨髓移植协会、美国国家癌症研究所等共28项国际指南或共识引用。以第一完成人身份获国家科技进步奖二等奖2项、省部级一等奖4项、吴阶平医药创新奖，先后培养博士后6名、博士生58名、硕士生10名，北京市拔尖人才2名、科技新星1名、省级突贡专家1名。

4年，两度荣膺国家奖，黄晓军带领他的血液病研究团队积跬步、重创新，以10余年不懈探索的精神对抗困扰世界白血病骨髓移植的疑难顽疾，用多项成果绘就白血病、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤等恶性血液病患者的新生希望，使造血干细胞移植迈进“人人都有供者”的新时代。

当成果推广至全国绝大多数移植中心作为临床常规应用，疗效推动了国内造血干细胞移植技术走出国门，黄晓军还在坚守着他的“理想论”：“因为有理想，我们从进入医学院开始就希望给病人解决问题，渴望攻克全球未曾解决的医学难题，想要发展创建形成一个在科学探索道路上无所畏惧、永怀信心的团队”。

要啃“硬骨头”，力破顽疾

俗称“血癌”，使人谈之色变的白血病是人体造血系统的一种恶性疾病，在我国各年龄组恶性肿瘤的死亡率排名中均位居前列。且随着经济的飞速发展,特别是工业经济的快速发展,环境污染日益严重,白血病患病率不断攀升使其成为人类健康的一大威胁。“虽然医学界对白血病的分子机制研究已取得很大进展，但具体到每个患者因何患病仍难以准确确定”。

造血干细胞移植技术一直以来凭借高存活率、高长期生存率被寄予厚望，在同胞亲属的人类白细胞抗原（HLA）完全吻合的情况下，早期技术得以有限应用。然而同胞间能够找到适合供者的可能性约为25%～30%，骨髓库的成功配型概率仅为11%，且由于独生子女家庭逐渐成为主流,间接导致了白血病患者长期生存率不足30%。对此，黄晓军说道：“供者一直是骨髓移植的瓶颈，亦是白血病患者的希望。父母与孩子之间能够相互成为供者的单倍型造血干细胞移植研究亟待突破。”

单倍型造血干细胞移植，即在人类白细胞抗原不完全相合的情况下进行移植，“患者的父母、兄弟姐妹都可以成为供者”。有着多年血液病研究经验的黄晓军，始终对单倍型造血干细胞移植怀有信心。在他看来，单倍型移植虽然存在排斥率高达90%、患者生存率低等缺陷，但造血干细胞移植疗法若因找不到供者而所以无法进行，那么对于高危患者来说则是生存的希望之门被无情的关闭。因此，黄晓军搜罗大量的单倍型移植国际研究方案，寻找以往失败的关键要素，运用中国的思路去突破技术禁区，将单倍型移植“搞出了名堂”。“我们能不能把T细胞的功能暂时管控起来，让它在早期不产生抗宿主病，它输进去以后，等过一段时间它们适应了，我们再把T细胞功能放出来，然后让它慢慢去抗肿瘤、抗感染，所以我们锁定了G-CSF。”

凭着一股敢想敢干的劲头，黄晓军及其团队打破旧规则，基于G-CSF的特殊免疫耐受机制，使造血干细胞移植治疗白血病不再受到“配型相合”的限制，实现了效果显著的“父母供子女、子女供父母”等单倍体移植模式,突破了长期困扰骨髓移植的供者来源缺乏这一世界医学难题，他们组织创建个性化单倍型移植方案、供者优选原则、优化的感染防治等关键技术，形成了原创单倍型相合移植体系。

2016年2月18日，在国际血液研究领域中的顶级学术会议——美国骨髓移植会议（ASBMT）上，黄晓军受邀作为首位登上会议演讲台的中国人介绍了“不去T细胞单倍型造血干细胞移植供者优化选择体系”。被国际医学界称为骨髓移植的“北京方案”由此打响，而后还被写进国际权威教科书及美国骨髓移植学会教材。黄晓军也因此被授予欧洲骨髓移植协会圣安东尼成就奖、第四届国际恶性血液学大会杰出贡献奖等荣誉。

北京大学血液病研究所团队获2017年度国家科学技术进步奖二等奖，这是该团队第二次荣获国家奖。

除了被推广至全国绝大多数移植中心作为临床常规应用，“北京方案”还获得包括意大利、以色列、韩国等国家在内的几十个海外中心的青睐。近10年来，全球50%以上单倍型移植病例使用了相关技术，近2万白血病患者重获新生，单单黄晓军所率领的团队每年完成异基因造血干细胞移植就已经超过了700例。因此，北京大学血液病研究所也成为了全球最大的异基因及单倍型移植中心。

深化问题研究，细水流长

去T单倍型相合移植的免疫学理论奠基人——以色列学者Yair Reisner教授指出：“黄晓军等人建立的单倍型相合移植方案降低了死亡率、提高的长期生存率。”德国图宾根大学的海伦格尔教授也曾公开表示，“北京方案”提出的供者选择原则将使众多患者受益，应该在全球血液医学界进一步得到推广应用。

回忆研究历程，从发现到理论依据确立，从实施到案例数据收集，黄晓军及其团队走过的路远比想象中要复杂。

2001年，黄晓军团队实施了第一例不去T细胞单倍型造血干细胞移植手术。3年后，案例数量达到100例，越来越多的患者从生死的边缘被拉回。于是，黄晓军团队面向世界公布：造血干细胞移植供者来源难题破解，北大人民医院血液病研究所建立“HLA不合造血干细胞移植技术体系”，从配型、抗排斥、抗感染、复发等诸环节有效解决了难题。也正是从那时起，围绕项目成果及数据真实性的讨论日益增多，各方质疑和挑战带来的冲击扑面而来，他们说“中国人的结果，你也信？”

“科学讲究重复性，创新必然经历非议。新的东西本来就不完善，越多的质疑和挑战，越能帮助成果尽快成长。”顶住外界压力，黄晓军安抚团队、坚定意志，积极展开学术交流探讨的同时，不断深化研究问题的层次性。基于对G-CSF和抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受、外周血和骨髓移植物混合应用是移植成功关键的认识，他们建立了基于G-CSF诱导免疫耐受治疗再生障碍性贫血及白血病的其他原创性预处理方案；在国际上首次证实供者淋巴细胞输注可安全用于单倍型移植后白血病复发的防治；提出了被国际认可的单倍型供者优化选择原则：即首选年轻、男性、非遗传母系抗原不合供者，证实基于白细胞抗原相合程度的传统选择理论不适于单倍型移植；创建了国际原创、以分层乃至个体化治疗为特色的移植后白血病复发及移植物抗宿主病新型防治体系……

有数据显示，北京大学血液病研究所接收的单倍型移植治疗标危白血病患者，3年内无病生存率达到68%～74%，高危白血病为49%，整体优于国际同期移植中心，有效减缓了白血病移植患者发病速度，增强了造血干细胞移植领域的技术发展能力。与此同时，黄晓军团队所开展的系列研究成果发表于国内外骨髓移植高水平期刊，2014年和2018年，关于血液病的重大发现更被国际血液学领域的顶级学术期刊——Blood以封面焦点论文形式进行刊登。

依托北京大学血液研究所创建的优势资源平台，整合前人对血液病学研究的关键综合技术，以黄晓军为领衔的项目团队通过不断完善方案设计，用疗效事实击破“刻板偏见”。“这就是一个成长的过程，会感悟到很多东西，也会因此变得更为强大。”近几年，辗转于全球高水平骨髓移植会议，以特邀报告、国际会议报告的形式积极推广“北京方案”，黄晓军受到了来自各方的肯定，荣获中国医学科学家奖、吴阶平医药创新奖等。除此之外，他的科研队伍也收获了包括科技部创新团队、国家基金委创新群体等荣誉称号。

科研与临床，不可缺一

2018年1月8日，在人民大会堂隆重召开的国家技术奖励大会上，以“北京方案”为原型，经过深化发展的“单倍型相合造血干细胞移植的关键技术建立及推广应用”项目获得了2017年度国家科技进步奖二等奖。这是对以黄晓军为首的研究队伍的崇高表彰，也是对创新技术发展的深切期许。

带领团队进行查房

数年来的研究成果备受关注，由瓶颈突破、疗效提升到屏障建立，黄晓军在科研的每一步都力求至臻。团队建立的免疫抑制的预防新方案、个性化诊疗方案，使高危人群Ⅱ Ⅳ度移植物抗宿主病发生率由48%降至21%，使难治白血病无病生存率达到53%～64%。寻找机制、摸索规律，基于1210例单倍型移植临床实践基础的系统研究，他们建立的单倍型移植供者“优化选择法则”，凭借高度的可靠性现已成为国内外指导临床实践的范本。结合自身经验组建的适合单倍型移植特点的感染防治体系，避免了更多人受到恶性血液疾病的折磨，打造出全新的预防安全屏障。

不论是立足科研机理还是深扎临床实践基础，要有所发现、有所发展，在黄晓军看来，知识、逻辑、动态分析和经验不可或缺。“西医是诊断导向型。是什么疾病导致的？病理生理基础是什么？所有一切都要以诊断为中心。如何做诊断鉴别？第一是知识和逻辑，临床上有很多指南。第二靠动态分析，根据病情变化不断评估、检讨、修正之前的诊断。第三靠经验，经验性治疗也是诊断鉴别的一部分。”所以，黄晓军常常“难为”他的主治医生们，把每一次出诊、查房变成一次次考试，而逻辑关系清楚与否便成了每个医生在汇报病例时最基本的考察项。

“至少在引领性的大学医院里，医生应该做科研。”作为临床医生，黄晓军不止一次强调科研的重要价值。临床有着与疾病接触最近的距离，能够切实了解最接近“真相”的事实。身为这种独特优势的拥有者，在黄晓军看来，国家的医务工作人员需要加强临床研究的意识和素养，为解决重大疑难疾病和推动医学进步出一份力。多年来他以身作则，带领研究团队持续书写血液病学新发展：2011年,“异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病早期预警与干预技术及应用”项目获高等学校科学研究优秀成果奖一等奖；2012年,“异基因造血干细胞移植后移植物抗宿主病的早期预警与干预”项目获中国抗癌协会科技奖二等奖；2014年,“移植后白血病复发及移植物抗宿主病新型防治体系建立及应用”项目获国家科学技术进步奖二等奖；2016年，“单倍体造血干细胞移植的关键技术建立及推广应用”获中华医学科技奖一等奖……这些奖项背后是经多年凝结而成的科研硕果，更代表着一个团队永不停歇的追逐与拼搏。

北京大学血液病研究所移植团队合影

打造一流队伍，责无旁贷

从2004年接任北京大学血液病研究所所长以来，黄晓军除了继续践行作为科研、临床医疗工作者的义务，更明确了肩头所增添的一份责任。“考核我作为所长干得好不好，不是看我个人成绩是否突出，而要看我是否带出了一个人才团队。”

聚焦世界性难题，黄晓军先后带领团队围绕核心科学问题——免疫耐受和免疫重建，在国家重点研发计划、原国家“973”和“863”计划、国家自然科学基金重点项目等支持下取得了多项夺目成果。与此同时，他们还证实了口服砷剂可替代静脉砷剂治疗急性早幼粒白血病，并进一步阐明砷剂耐药新机制，证明口服砷剂联合维甲酸可治愈非高危急性早幼粒白血病；实现了t（8；21）AML等白血病分层诊疗，改变欧洲指南中该型白血病移植适应症；实现了慢性粒细胞白血病分子检测国际标准化并带动全国推广普及分层诊疗……

几年间，北京大学血液病研究所呈现整体快速发展势头，医技护队伍发展壮大为370余人，形成了造血干细胞移植、白血病、出凝血疾病、骨髓瘤/淋巴瘤、骨髓增殖性疾病等6个临床专业研究方向。研究所创建的关键技术改变、影响、纳入欧美29项指南或共识，研究团队连续4年蝉联中国最佳专科声誉排行榜综合医院第一位，获中国最佳临床学科评估排行榜第一位。

“有理想、很团结”，这是黄晓军对于自身团队的评价。他表示，每一个成员工作起来都很“拼”，晚上八九点回家，周末工作是家常便饭。在他的领导下，队内形成了浓郁的向上氛围，即便在下乡支边、临床工作的间隙也会挤出时间翻看文献、浏览文章。在核心成员的小组会上，黄晓军总是千叮万嘱：“既然把你们放在重要岗位上，你们就要勇于承担责任，要不断给自己塑形，形成自己的特色。一群努力、优秀的人聚在一起，同舟共济，才会形成一个团队伟大的力量。”

强调整体发展和团队氛围，黄晓军指出：“我们的文章以临床和转化为主，基础偏弱，所以要引进人才、加强基础研究，在更高战略层面提出问题。”同时他注重中青年人才的培养，不但运用个性化研究方向使他们各尽所长，还尽量争取让他们在国内外会议发言中“抛头露面”的机会。而这一点从同事的讲述中可见一斑：“他能把你的长处发挥到极致，对于你的短板，他也会替你想办法去挖掘，实在挖掘不出来就规避，临床和科研上都是如此。”“他擅长管理团队，让成员们每都有自己独立的、感兴趣的方向。”

把匠心精神融入团队发展，黄晓军带着他的科研队伍赴理想之约，永无懈怠。理想究竟是什么？对他们而言，那是一种遒劲的精神力量。