安吉丽娜·朱莉你学不起啊！

袁越

好莱坞明星安吉丽娜·朱莉的壮举想必大家都知道了，她有乳腺癌家族史，又通过基因检测查出自己不幸携带了一种强致癌基因，于是她毅然决定做了乳房切除术，之后又切了卵巢，因为这个基因突变还会增加卵巢癌的风险。

以朱莉的影响力，立刻就有很多妇女学她的样子去做乳腺癌基因检测，结果却让她们大失所望。虽然有些人确实通过检测发现了乳腺癌基因的异常突变，但医生们却不知道下一步应该怎么做。原来，朱莉携带的那个乳腺癌基因叫作BRCA1，其本身是个很有用的基因，负责编码一种DNA修复酶。如果这个基因出了差错，导致DNA修复机制出了问题，乳腺和卵巢细胞就会开始积累基因突变，结果可想而知。

问題在于，BRCA1是个很大的基因，有可能出错的基因位点有好多个，到底哪个才是坏突变呢？这就需要大数据了。要知道，这个致癌基因当初之所以被发现，就是拜大数据所赐。研究人员分析了成千上万个乳腺癌患者的基因，发现有很多突变都位于BRCA1基因内，这才终于把BRCA1揪了出来。

根据权威的“美国医学遗传学和遗传组学学会”（ACMG）统计，目前已经确认的BRCA1致癌突变一共有60个左右，如果你去做基因检测，发现自己的基因突变是这60个之一，基本上就可以断定你属于乳腺癌高危人群，可以效仿朱莉了。事实上，朱莉携带的那个基因突变不但就在这个范畴之内，而且属于其中最厉害的突变之一，她这才决定立刻动刀，防患于未然。

但是，临床上已经发现的BRCA1基因突变有数千个之多，其中大约2500个属于“疑似有害突变”，也就是说科学家们没有过硬的证据，无法确定它们到底是好是坏，危险程度有多大。这种情况会让病人和医生们左右为难，切除吧怕白切了，不切吧万一今后得了癌症怪谁呢？

事实上，就在朱莉动手术的第二年，就有4位病人切除乳房后却发现她们携带的BRCA1突变是良性的。

解决这个问题有两个办法，其一是增加数据量，争取每一个突变都收集到足够多的病例。但BRCA1的基因突变理论上至少有4000多种可能性，其中肯定有很多基因突变属于罕见突变，其病例数量很难大到足以用来分析其好坏的程度。

另一个办法就是把这些基因突变拿到实验室里依次研究一遍，看看它们改变的到底是哪个氨基酸，是否会对DNA修复酶的正常功能有负面影响。但是，因为缺乏好用的基因编辑工具，这个办法费时费力，几乎不可能完成。好在几年前一种全新的基因编辑工具CRISPR–Cas9问世了，研究人员如获至宝，纷纷将其运用到基因研究领域当中，其中就包括乳腺癌的基因检测。

格里格·芬德利（Greg Findlay）是美国华盛顿大学医学院的博士生，他在导师杰·申杜雷（Jay Shendure）教授的领导下开发出了一套全新的测试方法，可以在很短的时间里只花少量的钱就把所有可能发生的BRCA1基因突变全都研究一遍。

简单来说，芬德利找到了一株人类细胞系，对BRCA1基因有很强的依赖性。如果该基因的功能稍微有点弱，细胞立刻就长不好了，甚至会很快死亡。他用CRISPR–Cas9工具编辑了该细胞系的BRCA1基因，使得所有可能发生突变的4000个位点全都发生至少一次突变。然后他把这群细胞在适当条件下培养11天，再对BRCA1基因进行定量测序，找出每一种突变的出现频率。凡是出现次数符合预期的基因突变都应该是不会致癌的，出现次数比预期少的突变则很可能是致癌的。

芬德利将研究结果写成论文，发表在2018年9月12日出版的《自然》（Nature）杂志上。结果显示，运用这项技术筛查出来的恶性乳腺癌基因突变和已有的临床数据相对照，符合率高达96%。

专家们评论说，该项研究成果虽然尚不能立刻用于临床，但潜力巨大，有可能彻底改变癌症基因筛查的格局。更重要的是，这项技术挑战了“大数据”在医学研究领域至高无上的地位，或许今后科学家们可以对基因突变挨个进行功能性研究，再也不用仅仅依靠大数据去推测其功效了。