DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效和安全性的Meta分析

魏重操， 刘 娜， 澹台新兴， 肖彩兰， 陈丽蓉， 王进海

西安交通大学医学部第二附属医院消化内科，陕西 西安 710004

2型糖尿病与非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD)具有双向关联，在2型糖尿病患者中，NAFLD具有较高的患病率，有研究[1-4]表明，1/3～2/3的2型糖尿病患者合并有NAFLD。AASLD指南指出：NAFLD管理应该在治疗肝病的同时治疗肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病等相关的代谢并发症[5]。二甲双胍在NAFLD的治疗中具有一定的疗效[6-7]。DPP-4是体内胰高糖素样生长因子1(GLP-1)的降解酶，在肝脏中表达较高[8-10]。但目前DPP-4抑制剂对糖尿病伴发的NAFLD的治疗作用尚不确定，鉴于此，本研究将采用Meta分析的方法评价DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并NAFLD的有效性及安全性，以期提供循证方面的参考依据。

1 资料与方法

1.1文献检索采用“DPP4抑制剂”、“二甲双胍”、“2型糖尿病”、“非酒精性脂肪肝”为中文检索词，以“Dipeptidyl-peptidase Ⅳ inhibitors”、“metformin”、“Diabetes mellitus, type 2”、“non-alcoholic fatty liver disease”为英文检索词，以自由词结合主题词的方式检索知网、维普、万方数据库、PubMed、EMbase数据库，各数据库的检索时限设计均为从建库至2017年10月。为了避免可能遗漏相关研究，采用手工检索的方法检索通过阅读参考文献等其他资源获得的相关文献。

1.2纳入文献和剔除文献标准(1)纳入文献的研究类型：纳入文献要求是随机对照试验(RCTs)；(2)研究对象为2型糖尿病合并NAFLD患者，排除有感染性疾病、严重肝肾功能损伤、肿瘤性疾病以及糖尿病急性并发症[11]；(3)干预措施：试验组给予DPP-4抑制剂联合二甲双胍，对照组给予二甲双胍；(4)结局指标包括：BMI水平、HOMA-IR水平、血糖控制(FPG水平、2HPG水平、HBA1c水平)、肝功控制(AST水平、ALT水平、GGT水平)、血脂控制(TC水平、TG水平)、脂肪肝有效率、不良反应发生率。

1.3资料提取通过2位研究者以上述纳入及排除标准独立筛选相关文献，文献筛选及剔除步骤分为以下两步，第一步：通过阅读文献标题及摘要初步剔除主题不相关的文献，第二步：全面阅读文章全文再次筛选，确定最终纳入研究。最终纳入文献的提取资料主要包括：发表年份、第一作者、纳入研究患者平均年龄、研究干预措施、随访、BMI水平、HOMA-IR水平、血糖控制(FPG水平、2hPG水平、HBA1c水平)、肝功控制(AST水平、ALT水平、GGT水平)、血脂控制(TC水平、TG水平)、脂肪肝有效率、不良反应发生率等指标。资料提取过程中遇到的分歧，则由2位研究者采用协商解决或由第3位评价员协助解决相关分歧。

1.4文献质量评估采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0中推荐的RCT研究偏倚风险评估方案，针对纳入文献的质量进行全面的评估，文献评估由2位研究员独立进行，如果遇到不一致情况，则通过两人协商或由第3位评价员协同解决相关分歧。

1.5统计学方法本文章采用RevMan 5.3进行统计学分析。以平均差MD、相对危险度RR为效应量，并提取相应的 95% 可信区间(95%CI)。文章异质性分析主要采用χ2检验(α=0.05为检验标准水准)，异质性大小采用I2值进行定量判断。若纳入各研究间的异质性方面提示研究间无明显统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，则用固定效应模型进行合并分析；若各研究结果提示研究间存在较大的统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，则采用随机效应模型进行合并分析。对于存在明显的临床及方法学方面因素对异质性的影响，采用敏感性分析对造成异质性的来源进行探索，否则只能进行描述性分析。

2 结果

2.1文献检索结果以上述提到的检索策略为方案，文献检索的具体数据库及各数据库检出文献数如下：知网(n=33)、PubMed(n=19)、维普(n=4)、万方数据库(n=18)、EMbase(n=0)，初检出74篇文献，通过两次筛选文章，最终共纳入6个研究[12-17](见图1)。

2.2纳入文献的基本特征所有纳入的研究均为中文文献，共6篇RCTs，459例患者，实验组(DPP-4抑制剂+二甲双胍)229例，对照组(二甲双胍)230例，文献质量评价：高质量研究5，中等质量研究1篇(见表1)。

表1 各研究基本特征Tab 1 Characteristics of included literature

注：(1)：BMI水平；(2)：HOMA-IR水平；(3)：FPG水平；(4)：2hPG水平；(5)：HbA1c水平；(6)：AST水平；(7)：ALT水平；(8)：GGT水平；(9)：TC水平；(10)：TG水平；(11)：脂肪肝有效率；(12)：不良反应发生率。

图1 文献筛选具体流程和筛选结果 Fig 1 Procedures and results of literature screening

2.3Meta分析结果

2.3.1 BMI水平：共纳入5个研究[13-17]，343例患者，异质性检验结果表明各研究之间不存在异质性(P=0.64，I2=0)，采用固定效应模型。结果显示：在降低BMI水平方面，试验组与对照组比较，差异无统计学意义(MD=-0.26，95%CI：-0.76～0.23，P=0.30)(见图2)。

2.3.2 HOMA-IR水平：共纳入5个研究[13-17]，343例患者，异质性检验结果表明各研究间的异质性较小(P=0.18，I2=36%)，采用固定效应模型。结果显示：在降低HOMA-IR水平方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(MD=0.49，95%CI：0.23～0.76，P=0.0002)(见图3)。

2.3.3 血糖控制：FPG水平：共纳入6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明各研究间存在较大的异质性(P=0.02，I2=61%)，采用随机效应模型。结果显示：在降低FPG水平方面，试验组与对照组比较，差异无统计学意义(MD=0.33，95%CI：-0.30～0.97，P=0.30)(见图4)。

2hPG水平：共纳入6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明各研究间存在较大的异质性(P=0.02，I2=62%)，采用随机效应模型。结果显示：在降低2hPG水平方面，试验组与对照组比较，差异无统计学意义(MD=0.62，95%CI：-0.08～1.32，P=0.08)(见图4)。

图2 降低BMI水平的Meta分析 Fig 2 The Meta-analysis of reduction of BMI in two groups

图3 降低HOMA-IR水平的Meta分析 Fig 3 The Meta-analysis of reduction of HOMA-IR level in two groups

图4 降低FPG水平、2hPG水平的Meta分析 Fig 4 The Meta-analysis of reduction of FPG level and 2hPG level in two groups

HBA1c水平：共纳入6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明，各研究间异质性较小(P=0.25，I2=24%)，采用固定效应模型。结果显示：在降低HBA1c水平方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(MD=0.62，95%CI：0.36～0.88，P<0.00001)(见图5)。

2.3.4 肝功控制：AST水平，共纳入6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明各研究间存在较大的异质性(P=0.008，I2=68%)，采用随机效应模型。结果显示：在降低AST水平方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(MD=5.20，95%CI：0.48～9.91，P=0.03)(见图6)。

ALT水平：共纳入6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明各研究间存在较大的异质性(P=0.04，I2=57%)，采用随机效应模型。结果显示：在降低ALT水平方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(MD=6.33，95%CI：1.52～11.15，P=0.010)(见图6)。

GGT水平：共纳入6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明各研究间存在较大的异质性(P<0.00001，I2=91%)，采用随机效应模型。结果显示：在降低GGT水平方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(MD=13.75，95%CI：6.70～20.80，P=0.0001)(见图6)。

2.3.5 血脂控制：TC水平，共纳入6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明各研究间的异质性较小(P=0.14，I2=41%)，采用固定效应模型。结果显示：在降低TC水平方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(MD=0.43，95%CI：0.22～0.63，P<0.0001)(见图7)。

TG水平，共6个研究[12-17]，459例患者，异质性检验结果表明各研究间的异质性较小(P=0.13，I2=41%)，采用固定效应模型。结果显示：在降低TG水平方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(MD=0.29，95%CI：0.16～0.42，P<0.00001)(见图7)。

图5 降低HBA1c水平的Meta分析 Fig 5 The Meta-analysis of reduction of HBA1c level in two groups

图6 降低AST、ALT、GGT水平的Meta分析 Fig 6 The Meta-analysis of reduction of AST, ALT and GGT levels in two groups

2.3.6 脂肪肝有效率：共纳入5个研究[12-14,16-17]，416例患者，异质性检验结果表明各研究间不存在异质性(P=0.98，I2=0)，采用固定效应模型。结果显示：在脂肪肝有效率方面，试验组高于对照组，且两组差异有统计学意义(RR=10.00，95%CI：6.26～15.97，P<0.00001)(见图8)。

2.3.7 不良反应发生率：共纳入4个研究[13-15,17]，308例患者，异质性检验结果表明各研究间存在较小的异质性(P=0.33，I2=12%)，采用固定效应模型。结果显示：不良反应方面，试验组与对照组比较，差异无统计学意义(RR=1.81，95%CI：0.96～3.39，P=0.07)(见图9)。

2.3.8 敏感性分析：通过逐一剔除单个纳入研究，将剩余研究的效应量合并后进行敏感性分析，结果显示：剔除前与剔除后研究结果相比并无明显改变，敏感性分析的结果说明Meta分析结果稳定(见图10)。

2.4发表偏倚基于DPP-4抑制剂联合二甲双胍与二甲双胍治疗2型糖尿病合并NAFLD的脂肪肝有效率的漏斗图的结果显示：各研究在两侧的分布基本对称，发表偏倚的可能性较小(见图11)。

图7 降低TC、TG水平的Meta分析 Fig 7 The Meta-analysis of reduction of TC and TG levels in two groups

图8 脂肪肝有效率比较Meta分析 Fig 8 The Meta-analysis of efficiency of fatty liver in two groups

图9 不良反应发生率的Meta分析 Fig 9 The Meta-analysis of the incidence of adverse reactions in two groups

3 讨论

2型糖尿病合并NAFLD发病率逐渐升高，两者双向关联，两种疾病合并发生会加大血糖控制难度，增加并发症的发病风险，因此，降糖的同时治疗脂肪肝尤其重要。NAFLD的基础治疗是生活方式改变，但单纯通过改变生活方式减轻体质量收效甚微。在药物治疗方面，二甲双胍在NAFLD的治疗中具有一定的疗效[6-7]，可改善脂肪肝的各项指标。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4，从而延长葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)在体内的作用时间，进而增加活性肠促胰岛素激素，以一种葡萄糖依赖性的方式刺激体内胰岛素的释放，低血糖发生率较低，而且通过调节脂代谢逆转脂肪肝病变[16]。

图10 脂肪肝有效率敏感性分析 Fig 10 Sensitivity analysis of efficiency of fatty liver in two groups

图11 脂肪肝有效率的漏斗图 Fig 11 Funnel plot of efficiency of fatty liver in two groups

目前DPP-4 抑制剂改善NAFLD的机制尚不明确，可能的机制如下：通过减少硬酯酰辅酶A去饱和脂肪酶1(SCD-1)和激活肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体-a(PPAR-a)的表达，从而减轻脂肪肝。其中SCD-1是调节TG合成的关键酶，PPAR-a是调节肝脏脂肪酸氧化过程的关键酶[11,18]。

Meta分析结果表明，DPP-4抑制剂在等效水平降低血糖以外，还更加有效降低HOMA-IR，减轻胰岛素抵抗，更有效地降低HBA1c、降低血脂、改善脂肪肝指标，并且不增加不良反应发生率。表明DPP-4抑制剂与二甲双胍两者可能通过互补的作用，在有效降低血糖同时又能改善脂肪肝，本系统评价不足之处：(1)大部分纳入研究为小样本研究；(2)虽然本研究进行了发表偏倚检测，但仍可能存在未被检测到的阴性文献，可能影响研究结果的可靠性。

综上所述，DPP-4抑制剂联合二甲双胍在降低BMI水平、FPG水平、2HPG水平及不良反应发生率方面与单用二甲双胍比较，差异无统计学意义；在降低HOMA-IR水平、HBA1c水平、AST水平、ALT水平、GGT水平、TC水平、TG水平及脂肪肝有效率方面与单用二甲双胍比较，差异有统计学意义。由于大多数研究为小样本研究，及可能存在选择及测量偏倚，因此上述结论亟待多中心、高质量的RCTs加以验证。