阳性淋巴结对数比分期对Ⅲ期直肠癌患者预后的评估价值

张 颖,周维国,赵丽波*

(1.首都医科大学大兴教学医院 肿瘤内科，北京 大兴102600；2.首都医科大学附属北京同仁医院 耳鼻喉科，北京 东城100005)

随着环境和人们生活方式的改变，直肠癌的发病率逐年增加，已成为严重危害人类健康的重大疾病之一[1,2]。Ⅲ期直肠癌的治疗目前仍以手术治疗为主，辅以放化疗，但仍有较高的复发率，而淋巴结转移情况是重要的预后因素之一[3]，目前淋巴结分期采用的是美国癌症联合会/国际抗癌联盟 (AJCC/UICC)提出的pN分期，但只有当淋巴结取材大于12枚时才能对pN分期做出相对准确的判断。而临床实际操作中因为各种原因出现淋巴结检出数小于12枚的情况很常见，容易出现分期偏移，进而影响预后判断和进一步治疗[4]，因此需要更可靠的分期指标来指导临床决策。近年来，有学者提出阳性淋巴结对数比(LODDS)做为预测预后的指标，并在胃癌、乳腺癌中显示出相对于pN分期、淋巴结转移率(LNR)分期更好的预测价值[5,6]，但在直肠癌中的研究仍较少。本研究分析了110例我院Ⅲ期直肠癌患者根治术后3年无疾病生存(DFS)情况，初步探讨了LODDS分期在Ⅲ期直肠癌患者术后3年DFS中的预后评估价值。

1 资料与方法

1.1资料来源

2010 年 1 月至 2014 年 12 月在我院就诊的具有完整病例资料的直肠癌根治术后患者。纳入标准：①Ⅲ期直肠癌;②行根治性切除术后病理证实切缘达R0标准;③围手术期给予辅助放化疗。排除标准:①术后30d内发生转移或死亡者;②具有直肠多发息肉病者;③随访期间失访者；④既往存在其他肿瘤病史者;⑤其他资料不全者。

1.2分期标准

pN分期:根据AJCC/UICC 提出的以阳性淋巴结转移数目为基础的分期，具体如下:① Nx：区域淋巴结无法评估；②N0：无区域淋巴结转移；③N1：有 1～3 枚区域淋巴结转移[包括N1a:1枚区域淋巴结转移；N1b:2-3枚区域淋巴结转移；N1c:浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植(TD)，无区域淋巴结转移]；④N2：有4枚以上区域淋巴结转移(包括N2a:4-6枚区域淋巴结转移；N2b:7 枚或更多淋巴结转移)。

LODDS分期：LODDS计算方法 = log [(阳性淋巴结数(PLN)+ 0.5) / ( 阴性淋巴结数(NLN)+ 0.5) ]。根据受试者工作特性(ROC)曲线，选择最佳截点值进行分期。

1.3临床病理资料

性别、年龄、病理类型、肿瘤分化程度、肿瘤生长类型、T分期、获取淋巴结的数目、阳性淋巴结及阴性淋巴结数目、术前CEA水平、手术方式、肿瘤距肛周距离、有无脉管神经侵犯等。

1.4随访

术后2年内每3 个月随访1 次，复查胸腹盆CT，CEA、Ca199、AFP、Ca50、Ca724、Ca242，每半年复查 1 次结肠镜。术后2-5 年每6个月随访1 次，内容同上，每年复查1次结肠镜，5年后每年随访1次。如有异常则进行进一步检查以明确复发或转移。通过电话、短信、询问村民、查阅病例等方式进行生存随访，随访截止时间为2017年12月。

1.5统计学处理

采用 SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差表示，单因素分析用 Kaplan-Meier 法计算患者3年DFS并用 Log-rank 法进行组间比较。多因素分析采用COX 风险回归模型。预后评估能力采用stata 15.0软件计算ROC曲线下面积(AUC)并进行比较。DFS定义为由手术结束累积至复发、转移或者是非肿瘤死亡的时间。以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况及LODDS分期标准

截至随访结束，共纳入资料完整的Ⅲ期直肠癌根治术后患者110例，其中男性56例，女性54例，平均年龄62.69±10.86岁，术后3年DFS率为54.5%，中位随访时间(37.16±30.76)月。

根据ROC曲线，计算得出LODDS分期最佳截点值为-0.3552(见图1)，并根据此截点值将LODDS分组为LODDS1：<-0.3552，LODDS2：>-0.3552。

2.2临床病理特征及单因素分析

单因素分析结果显示年龄、癌结节、神经侵犯/脉管癌栓、术前CEA水平、pN分期、LODDS分期均与患者3年DFS相关，不同分组间生存差异有统计学意义(见表1、图2)。

2.3多因素分析

COX多因素分析结果显示，癌结节、pN分期、LODDS分期为Ⅲ期直肠癌患者术后3年DFS的独立预后因素，且LODDS分期的HR值较pN分期大，提示LODDS分期可能较N分期有更好的预测价值(见表2、表3)。

表1 临床病理特征及单因素分析

图2 阳性淋巴结对数比分期3年DFS生存曲线

表2 Ⅲ期直肠癌患者术后3年DFS的多因素分析(N分期)

表3 Ⅲ期直肠癌患者术后3年DFS的多因素分析(LODDS分期)

2.4LODDS分期和pN分期对患者预后判断对比

采用stata 15.0统计软件计算，pN分期的AUC为0.725，LODDS分期的AUC为0.73，P=0.857，两者无统计学差异(见图3)。

3 讨论

淋巴结转移情况是直肠癌患者重要的预后因素之一，对术后分期、评估病情及制定治疗方案有重要意义[7]。pN分期一直是直肠癌术后分期的金标准，广泛应用于临床。但近年来，越来越多的研究发现LODDS作为新的分期方法较传统N分期、LNR分期在预后评估中更有优势。Huang B等通过对17632名Ⅲ期直肠癌患者研究发现，在5年生存率方面，LNR及LODDS分期均为独立预后因素，但LNR的预测价值受LODDS影响，LODDS相较LNR分期更有优势[8]。Lee CW等研究发现，LODDS分层与OS显著相关，LODDS更适合于高危患者预后评估[9]。Feng shen等提出当淋巴结状态被建模为连续变量时，无论总淋巴结数量如何，LODDS都是最准确的分期系统[10]。郑玮等人在N2b结直肠癌患者中也得出了LODDS为独立预后危险因素的结论[11]。本研究结果显示，无论单因素分析或多因素分析，pN分期、LODDS分期均与3年DFS相关，生存曲线差异明显，为独立预后因素，提示pN分期、LODDS分期对Ⅲ期直肠癌患者术后3年DFS均有预测能力。

图3 N分期、LODDS分期曲线下面积比较

曲线下面积(AUC)是用来评价诊断系统准确性的指标，理论上取值在1.0和0.5之间，AUC越接近于1.0，诊断效果越好。通常，AUC在0.5-0.7时说明诊断准确性较低；在0.7-0.9时准确性中等；在0.9以上时准确性较高[12]。在本研究中，pN分期的AUC为0.725，LODDS分期的AUC为0.730，两者均大于0.7，说明两者均有较好的预测评估能力。虽然AUC未见统计学差异，考虑可能与样本量小有关，但LODDS分期的AUC值及HR值均高于pN分期，仍提示我们LODDS分期较pN分期可能有更好的预测价值，有待于进一步研究。

关于LODDS截点值的选择，目前仍没有统一定论，目前常用的方法有中位数法，四分位数法和最佳截点值法等。不同的研究[11,13,14]报道了多个LODDS截点值。不同的截点值可能与研究病例数量、分期、淋巴结清扫程度等不同有关。本研究LODDS截点值的选取是应用ROC曲线进行计算得出，本研究计算出最佳评价Ⅲ期直肠癌患者术后3年DFS的LODDS截点值为-0.3552，并以其为截点进行生存分析比较，各组间患者的预后有显著差异，说明此分期方法有效。

关于直肠癌预后因素，各方面报道的影响因素并不完全相同。金哲柱等[15]曾报道直肠癌术后复发与年龄、CEA水平、肿瘤位置无关，而性别、肿瘤大小与术后复发密切相关。钟敏儿等[14]的报道中仅有TNM分期、N分期、LODDS分期、癌结节为独立预后因素。本研究样本均为Ⅲ期直肠癌患者，故未将TNM分期，肿瘤大小等因素纳入，单因素分析结果显示年龄、癌结节、神经侵犯/脉管癌栓、术前CEA水平、N分期、LODDS分期均有统计学意义，但多因素分析后仅有癌结节、N分期、LODDS分期为独立预后因素，这与钟敏儿等研究结果相似。但直肠癌术后复发受多种因素影响，仍需进一步研究。

本研究考虑到总生存受诸多因素的影响，仅针对3年无疾病生存进行了分析，这在之前的研究中未见。但本研究为回顾性研究，样本量偏小，可能存在选择偏倚、质量控制等缺陷，有待在前瞻性研究中进一步验证结果。另外，本研究局限于淋巴结阳性的直肠癌患者，对于淋巴结阴性的早期直肠癌患者是否存在预测价值仍需进一步扩大样本量、纳入更多因素进一步研究。

综上所述，LODDS 分期是Ⅲ期直肠癌患者术后3年无疾病生存的独立预后因素，对于预后评估具有重要意义。