大黄蛰虫方合逍遥方加减对原发性肝细胞癌TACE术后综合征影响

2018-10-30侯宝松王海峰徐海晶檀增宪詹文彦宋玉勤张艳敏刘霞

医学信息 2018年14期

侯宝松王海峰徐海晶檀增宪詹文彦宋玉勤张艳敏刘霞

摘要：目的探讨大黄蛰虫方合逍遥方加减对原发性肝细胞癌TACE术后综合征影响及临床意义。方法选取2016年10月～2017年8月来我院肿瘤科30例及邯郸中心医院介入科30例就诊的Ⅱ～Ⅲ期不能手术的原发性肝细胞癌患者，随机分为治疗组和对照组，每组30例。对照组采取单纯经皮肝動脉化疗栓塞术治疗，治疗组在对照组基础上联合大黄蛰虫方合逍遥方加减治疗。观察两组患者治疗后不良反应发生率以及肝功能变化情况。结果治疗组恶心、呕吐、发热、腹痛发生率分别为16.67%、13.33%、26.67%、20.00%，对照组恶心、呕吐、发热、腹痛发生率分别为33.33%、30.00%、40.00%、36.67%，治疗组术后综合征发生比例少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察术后3 d、7 d、14 d肝功能中谷丙转氨酶ALT值治疗组指标低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论大黄蛰虫方合逍遥方加减联合经皮肝动脉化疗栓塞术，疗效显著，可以明显降低原发性肝细胞癌TACE术后综合征发生率。

关键词：大黄蛰虫方；逍遥方；原发性肝癌；TACE

中图分类号：R735.7 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.017

文章编号：1006-1959（2018）14-0053-04

Abstract：Objective To investigate the effect and clinical significance ofRhubarb Aphid combined with Xiaoyaofang Decoction on postoperative TACE syndrome in primary hepatocellular carcinoma.Methods From October 2016 to August 2017，30 patients with oncology in our hospital and 30 patients with interventional department in the Central Hospital were treated with stage II～III inoperable primary hepatocellular carcinoma.They were randomly divided into treatment group and control group，30 cases in each group.The control group was treated with simple percutaneous transhepatic arterial chemoembolization.The treatment group was treated with the combination of Rhubarb Aphid Fanghe Xiaoyaofang Decoction.The incidence of adverse reactions and changes in liver function after treatment were observed.Results The incidences of nausea，vomiting，fever and abdominal pain in the treatment group were 16.67%，13.33%，26.67%，and 20.00%，respectively.The incidences of nausea，vomiting，fever，and abdominal pain in the control group were 33.33%，30.00%，40.00%，and 36.67%，respectively.The incidence of postoperative syndrome in the treatment group was lower than that in the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.The indexes of alanine aminotransferase ALT in the liver function were lower than those in the control group at 3，7 and 14d after operation，the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion Rhubarb Aphid combined with Fanghe Xiaoyaofang Decoction combined with percutaneous transhepatic arterial chemoembolization has significant curative effect and can significantly reduce the incidence of postoperative TACE syndrome in primary hepatocellular carcinoma.

Key words：Rhubarb Aphid；Fanghe Xiaoyaofang；Primary hepatocellular carcinoma；TACE

原发性肝细胞癌（primary hepatocellular carcinoma）是全球临床发病率较高的消化系恶性肿瘤之一，每年约有85万余新发病例，81万人死亡。我国由于乙肝病毒感染、饮水污染、酗酒等原因，为肝癌高发区，每年新发病例46万余例，42万人死亡。原发性肝癌中90%以上为肝细胞癌。近年来经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前临床公认的治疗不能实施手术的原发性肝细胞癌患者的有效手段。大量国内外文献报道均对TACE治疗中晚期肝癌患者的近期抗肿瘤疗效、灭杀肿瘤细胞效果以及延长生存期等方面的优势进行过报道[1，2]。在我国TACE已经在临床上开展多年，效果也得到验证，已经逐渐成为了中晚期原发性肝细胞癌的一线治疗方案[3]。TACE治疗仍有一定的局限性，注入大量化疗药物对患者肝功能可能有损伤，肝脏有双重血供，TACE术中仅栓塞肝动脉仍难以彻底阻断肿瘤血供，TACE术难以覆盖全部肿瘤组织[4-6]。中草药在调节机体免疫、内分泌和神经功能等方面均有独特的效果，辅助抑制肿瘤和减轻化疗药物的毒性[7]。本研究应用大黄蛰虫方合逍遥方加减，有“行气化瘀、健脾消积”之功效，够协助化疗药物对肿瘤细胞的攻击，提高化疗效果，减少TACE术后综合征，现研究报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2016年10月～2017年8月60例Ⅱ～Ⅲ期不能手术的原发性肝细胞癌患者，其中30例来自邯郸明仁医院肿瘤科，另30例来自邯郸中心医院介入科，本研究经医院伦理会批准。采用随机数字表法将患者分成治疗组和对照组，每组30例。治療组中，男性21例，女性9例；年龄46～64岁，平均年龄（53.45±7.36）岁；对照组中，男性20例，女性10例；年龄48～65岁，平均年龄（55.33±4.35）岁。两组患者性别、年龄等一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2诊断、纳入及排除标准

1.2.1诊断标准 ①中医诊断标准[5]：肝区疼痛，肝肿大且有触痛，黄疸，脾肿大，腹水为本病的重要特征；以右胁痛。上腹部肿块呈进行性增大，质地坚硬而拒按，形体消瘦，纳呆乏力为主要症状；常有食欲减退、乏力、胁痛病史或黄疸病史。②中医辨证标准[5]：肝郁气滞、脾失健运证：右胁下痞块，质硬拒按，胁痛引背，入夜更甚，脘腹胀满，纳呆乏力，大便溏或干，舌质偏暗或有瘀斑瘀点，苔薄，脉弦细或涩。

1.2.2纳入标准 ①符合以上中医诊断标准和中医辨证标准；②年龄40～65岁；③具有行TACE适应症患者；④患者签署知情同意书，自愿参加本研究。

1.2.3排除标准 ①存在TACE禁忌症者[6]，未按规定治疗，或无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者；②未能按规定随访及检验者。

1.3方法

1.3.1 TACE方法在DSA监视下（美国GE公司型号330）下行经皮肝动脉灌注化疗栓塞术。患者平卧DSA床，常规术野消毒、铺无菌巾，2%利多卡因局部麻醉，行改良的塞丁格技术行股动脉穿刺，在股动脉内置入动脉鞘管5F动脉导管鞘，将RH导管选择性的插入腹腔动脉，肝固有动脉、肝左或肝右动脉造影，在肿瘤内见大量碘化油沉积，周边轻度染色，遂固定导管后经肝固有动脉动脉缓慢灌注入顺铂（南京制药厂有限公司，国药准字H20030675）80 mg、氟尿嘧啶（山西亚宝药业有限公司，国药准字H20057995）1.0 g，随后注入吡柔比星（浙江海正药业有限公司，国药准字H20045983）40 mg+40%的碘化油（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021603）10 ml配成乳化剂，退出导管到肝固有动脉再次造影，肿瘤染色消失，操作完毕。每4周重复一次，三个周期为一疗程。

1.3.2对照组患者在化疗栓塞术后，给予补充葡萄糖及电解质、第二代头孢菌素预防感染和常规护肝治疗。TACE术后三度呕吐者肌注甲氧氯普安注射液（无锡市第七制药有限公司，国药准字H32021539）20 mg；四度呕吐者静脉推注昂丹司琼（天衡制药有限公司，国药准字H10960148）8 mg；发热39 ℃以下者，冰敷退热；39 ℃以上者，肌注复方氨林巴比妥（山西晋城双鹤药业有限公司，国药准字H14023663）2 ml或静脉注射地塞米松（上海通用药业有限公司，国药准字H31021399）5～10 mg；腹部疼痛中度者口服吲哚美辛（北京萌蒂药业有限公司，国药准字H19980191）25 mg，重度疼痛应用哌替啶（东北制药集团公司沈阳第一制药有限公司，国药准字150403-1）50～100 mg止痛。

1.3.3治疗组在对照组基础上加逍遥方合大黄蛰虫方汤剂口服。组方：柴胡12 g、当归10 g、白芍15 g、白术20 g、煨姜6 g、茯苓15 g、薄荷6 g、熟大黄10 g、桃仁10 g、干漆10 g、蛰虫10 g、虻虫10 g、水蛭2条、蛴螬10 g、甘草6 g。水煎成300～400 ml分两次口服，1剂/d。胁痛甚者加川楝子、元胡、乳香、没药理气活血止痛，气虚神倦者加党参、黄芪、黄精，纳呆便溏者加苍术、神曲、焦山楂、鸡内金。在术前1 d开始服用，每4周重复一次，3个周期为一疗程。

1.4观察指标依据WHO抗癌药急性及亚急性反应分级标准[8]，观察并记录化疗栓塞术后两组患者发热、恶心、呕吐、腹痛症状变化，判断其程度及持续时间。肝功能检测：观察谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素情况如下：①观察术后治疗组与对照组肝功能变化，分别观察术前及后3 d、7 d、14 d肝功能（ALT、AST、TBIL）变化情况。②观察两组患者术后发生恶心、呕吐、发热、腹痛等术后综合症的发生人数及发生率。

1.5统计学方法所得数据采用SPSS15.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s ）表示，采用t检验；计数资料以（%）表示，采用？字2 检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者术后综合征对比治疗组术后综合征发生比例少于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组患者术前及术后3 d、7 d、14 d肝功能变化情况对比对照组与治疗组术前的ALT值相比，差异无统计学意义（P>0.05）。观察术后3 d、7 d、14 d肝功能中谷丙转氨酶ALT值治疗组指标均较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

3讨论

原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，为全球第五位常见肿瘤，占癌症相关死亡的第三位，而我国是肝病大国，肝癌发病人数约占全球的一半[1]。目前肝癌的治疗以手术为主，而肝癌早期缺乏特异性症状，比较隐匿，故多发病时已肝细胞癌中晚期，肝动脉化疗栓塞（TACE）是指经动脉化疗灌注术（TAI）及肝动脉栓塞术（TAE），为治疗肝细胞癌的主要非手术方法。局部灌注化疗（TAI）局部肿瘤组织浓度明显提高，全身体循环浓度降低，这样可以使全身不良反应明显降低，而化疗疗效明显提高；肝动脉栓塞（TAE）肝癌血供95%～99%来自肝动脉，而肝组织血供70%～75%源于门静脉，肝动脉血供仅25%～30%，故栓塞肝动脉可以阻断肿瘤血供、抑制肿瘤生长，而对肝组织血供影响小。TACE可使肝癌患者一年生存率提高到44%～66.9%，平均生存期延长8～10个月[9]，故被临床医师广泛应用，但与其他治疗手段一样，TACE也存在不足之处，TACE术后综合征发生率较高，TACE术后综合征是指经动脉灌注化疗栓塞后出现不良反应通常为发热、腹痛、恶心、呕吐、肝功异常等[10]。针对TACE术后综合症西医以对症治疗为主，如应用消炎痛等解热镇痛药及地塞米松等激素类药物为主，但这些药物对胃肠刺激较大，可引起胃溃疡、糜烂、出血等，可加重胃肠化道症状，及影响肝肾功能。而针对术后并发症及肝功能损害，中医治疗更有优势，其毒副作用小，通过辨证论治可以改善症状、减少化疗药的不良反应发生，促进TACE术后综合征的恢复[9]。本研究通过观察治疗组、对照组患者术前及术后的发热、腹痛、恶心、呕吐、肝功异常等指标，发现术前应用中药逍遥方合大黄蛰虫方加减能明显降低术后综合症发生率及减轻术后综合症症状，改善肝功能。

中医没有原发性肝癌病名，与之相关的病名有胁痛、肝积、积聚、癥瘕等。其主要由外邪侵袭、饮食不节、七情内伤、正气亏虚等引起[11]，其中情志因素及饮食因素为主要原因，依据金匮要略》“见肝之病知肝传脾，当先实脾……”理论及沈金傲在《杂病源流犀烛》中论述“由怒气伤肝，渐蚀其脾，脾虚之极，故阴阳不交，清浊想混，遂道不通”的理论，术后综合症主要表现为发热、腹痛、腹泻、恶心、呕吐等症状，中医学分析，当属肝气瘀积、脾胃虚弱，故我们采取大黄蛰虫方合逍遥方加减以疏肝解郁、健脾养血，软坚散结治疗原发性肝细胞癌以提高疗效、减轻症状及术后综合征。

大黄蛰虫方主要包括熟大黄、桃仁、干漆、蛰虫、虻虫、水蛭、蛴螬。正如著名中医尤在泾在其《金匮心典》中所言：“润以濡其干，虫以动其瘀，通以去其闭”。本方以通为补，祛瘀生新，缓中补虚。现代药理研究发现功效有：①增强机体免疫力，减少机体炎症反应，故可以减轻TACE术后的发热发生；②护肝及抗组织纤维化作用，可以改善化疗药物对肝脏的损害：○a改善肝脏微循环，消退门脉高压、腹水或黄疸；○b抗炎抗病毒，抑制组织增生；○c改善肝细胞代谢功能，促进胆汁的分泌与排泄。

逍遥方由当归、白芍、柴胡、白术、煨姜、茯苓、薄荷组成，具有疏肝解郁、健脾和营作用，现代药理研究表明：①能降低谷草、谷丙转氨酶，对肝损伤有明显保护作用，故可以降低TACE术后肝损伤发生率；②有效改善肠预激综合征如腹泻，故可以改善术后消化道症状。

综上所述，大黄蛰虫方合逍遥方加减，中医角度分析其具有疏肝解郁、健脾养血，软坚散结之功，以柴胡为君疏肝解郁，以当归、白芍养血柔肝，云苓、白术、生姜、甘草健脾和胃，大黄、干漆、蛰虫、桃仁、虻虫、水蛭、蛴螬破血逐瘀、化瘀去积、散脉通经，以上均为臣药，薄荷为佐助柴胡疏肝解郁，柴胡为使同时为肝经引经药，甘草亦为使缓急止痛、調和诸药。现代药理研究表明其可增强抵抗力、减少炎症反应，降低TACE术后发热症状，护肝利胆作用减少化疗药对肝脏的损伤，有效改善肠预激，减轻化疗药物引起的胃肠道反应。由此可见，结合本研究结果及两方合用的药理作用，证明大黄蛰虫方合逍遥方加减可以明显减低原发性肝细胞癌TACE术后综合征发生率，尤其对于肝郁脾虚型原发性肝癌患者疗效显著。

参考文献：

[1]Del Prete M，Fiore F，Modica R，et al.Hepatic arterial embolization in patients with neuroendocrine tumors[J].J Exp Clin Cancer Res，2014，19（33）：43.

[2]Petrová M.Neuroendocrine tumor of the breast-metastasis or primary breast carcinoma case report[J].Cesk Patol，2015，51（3）：128-131.

[3]倪嘉延，刘姗姗，许林锋，等.原发性肝癌TACE与RFA联合治疗临床研究的Meta分析[J].中华肿瘤防治杂志，2013，20（18）：1441-1445.

[4]吕嘉玲，杜端明，刘鹏程，等.TACE治疗原发性肝癌的远期疗效分析[J].中国介入影像与治疗学，2012，9（2）：114-117.

[5]刘金明，张克勤，李涛.肝癌多次TACE术后的肝硬化分级及预后因素分析[J].实用癌症杂志，2014，29（1）：68-71.

[6]尹正录，吴万垠，孟兆祥，等.经肝动脉灌注栓塞治疗232例原发性肝癌患者的临床分析[J].实用癌症杂志，2011，26（5）：500-503.

[7]王永中.中药健脾益肝方对介入治疗后肝癌患者的临床疗效[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（8）：259-261.

[8]孙燕.抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准（WHO标准）[J].癌症，1992，11（3）：24.

[9]万德森.临床肿瘤学[M].第4版.北京：科技出版社，2014：221-232.

[10]中华医学会.临床技术操作规范·肿瘤学分册[M].北京：人民卫生出版社，2006：57-58.

[11]陈建华，王逊.肿瘤良方：孙桂芝治验精要[M].广州：广东科技出版社，2013：174-178.