SIRT1对肿瘤细胞的研究进展

2018-10-30李玉杰李宏远刘冬雪鞠增睿侯毅鞠

中国科技纵横 2018年19期

李玉杰李宏远刘冬雪鞠增睿侯毅鞠

摘要：随着人类对肿瘤的了解和认识不断加深，人类对肿瘤的基因方面的研究越来越多。SIRT1是一种与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）相关的Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶，研究证实与肿瘤的进展过程存在关联，本文旨在SIRT1对肿瘤细胞增殖、凋亡等方面的作用机制进一步论述，期望能对肿瘤的临床应用方面提供新的治疗方案。

关键词：SIRT1；肿瘤；增殖；凋亡

中图分类号：R730.2 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2018）19-0194-02

EMT相关转录子SIRT1（silent mating type information regulation 2 homolog 1）是一种与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinmide adentine dinu-chotide，NAD+）相关的组蛋白去乙酰化酶，隶属Sirtuins家族，去乙酰化酶Sirtuin家族，与肿瘤的发展过程密切相关[1]，对细胞老化、DNA复制、细胞生长、代谢等及肿瘤发展等等许多过程都有影响，近来研究表明SIRT1或许能影响肿瘤的产生、发展[2]过程，肿瘤种类涵盖了结肠癌、前列腺癌、乳腺肿瘤[3，4]以及鼠肺癌、肉瘤和淋巴瘤[5]。目前，各种研究对SIRT1与恶性肿瘤德联系仍争议不断。为了进一步探讨Sirtl在肿瘤发病过程中的意义和作用机制，通过研究和分析其体内表达临床病例的关系，探讨其调控的信号通路，希望为肿瘤临床治疗提供新的治疗靶点。

1 基因结构特点

沉默信息调节因子2（sirt2）最早是在芽殖酵母中发现的一种与衰老相关的基因，是sirtuin家族成员之一，到目前为止，在sirtuins家族巾，已发现SIRl、1～SIRT7共7个同源蛋白，而目前SIRT1是关于肿瘤相关性研究较多的一个，SIRTl与烟碱腺嘌呤二核苷酸（NAD+）存在密切联系，其编码产物Sift2与寿命延长相关[6]。SIRTl是Sirt2与哺乳动物中同源性较高，研究表明与细胞的能量代谢、细胞老化、肿瘤发展等许多阶段相关。

1.1 SIRT1与肿瘤细胞增殖

研究表明SIRT1定位于癌基因与肿瘤行成进程有某种关系，其调节机制主要来自于与和p53蛋白的互相关联。p53基因为存在于人体的抑癌基因，其编码某个分子量是53kDa的蛋白质。可以和DNA特异性联接，磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化等翻译后能修整调节其活性。其C-端是碱性区319～393位氨基酸残基，SIRT1或许能使p53蛋白以及382位赖氨酸残基去乙酰化，以致于p53蛋白功能被影响，导致肿瘤不可产生，说明p53在SIRTl及其致瘤作用中起到了重要的桥梁作用[7，8，9]。

在关蛟等[10]人的研究中，如果抑制SIRTl表达可降低HepG2（野生型p53）肝癌细胞的增殖，提高PLC5（突变型p53）肝癌细胞的增殖（t=3.595，P<0.01）；此研究结果显示，野生型p53的肝癌细胞株（HepG2），SIRTl表现为促进肿瘤增殖的效用，在牛静伟等人肝癌更新研究中[11]SIRTl是以调控SOX2表达DNA甲基化也就是通过染色质传导初步显示遗传产生变化，以达到调节肝癌干细胞自己更新的要求。结果与此相符，然而在突变型p53的肝癌细胞株（PLC5），SIRTl表现为抑制肿瘤增殖的作用。刘瑞磊等人研究中[12]SIRT1在乳腺癌组织中呈高表达，且与肿瘤增殖指标Ki-67正相关，因此在其它类别的肿瘤组织中，SIRT1表达有显著的差异性。

1.2 SIRT1与肿瘤细胞凋亡

SIRTl或许能促进肿瘤生长，是细胞凋亡过程中的抑制因子。研究发现SIRTl如果抑制p53的活性，从而减弱其对相应基因的激活作用，可以抑制细胞凋亡。而且发现过表达SIRTl，可以抑制细胞周期停止与凋亡在DNA损伤和氧化应激状态，证实了SIRTl的促肿瘤生长作用。[13]此外有研究表明SIRTl在皮肤癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、等肿瘤中是低表达Deng[14]，并且SIRTl的低表达能够增加患者寿命[15]。

2 SIRT1与能量代谢

2.1 SIRT1与肝脏能量代谢

在饥饿状态下，肝脏中NAD依赖的蛋白去乙酰化酶Sirt1通过翻译后促进PGC1α等代谢有关转录因子/转录调节因子的活性，促进长期饥饿下肝脏的糖异生和脂肪酸氧化，进而减少能量代谢。卢晓昭等人[16]通过构建了小鼠的体内体外模型，结果与此一致，饥饿时，肝脏Sirt1促进了QKI的去乙酰化，去乙酰化的QKI通过转录后调节机制促进转录因子FOXO1和PPARα的表达，进而促进糖异生、脂肪酸氧化及酮体生成，从而在肝脏能量代谢平衡中发挥重要作用。

2.2 SIRT1与脂肪代谢

SIRT1去乙酰化能抑制脂肪生成相关基因过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP1c）的转录活性，进而抑制脂肪细胞分化。SIRT1能调节脂类代谢的信号通路SIRT1-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）加快脂肪分解，减少脂肪沉积。研究表明，如在3T3-L1细胞中，加入SIRTl的激动剂白藜芦醇（Res）后，脂肪含量有所减少，游离脂肪酸的释放增多。在高燕翔等[17]，通过调节SIRT1的表达，能减轻肝脏组织储存脂质。

2.3 SIRT1与胰岛素

Sirtl是近年来发现的可以控制胰岛素的敏感性的重要蛋白。Sirtl具有NAD依赖的去乙酰化酶作用，它能去乙酰化相关底物蛋白，进而通过这些信号通路蛋白影响下游信号蛋白分子，调节胰岛素敏感性和葡萄糖代谢能力[18]。

3 SIRT1与衰老

多項研究表明，在维持氧化应激能力和线粒体正常功能等方面sirt1以阻抑细胞凋亡，来延缓正常细胞的衰老，[19]王玥等人，研究发现SIRT1全长（SIRT1-FL）和缺失第8外显子的SIRT1选择性剪接变异体（SIRT1-ΔExon8）在D-半乳糖诱导的293T细胞衰老模型中的表达改变，初阶研究SIRT1全长和SIRT1-ΔExon8对细胞老化进程度的影响。结果表明：SIRT1-FL及SIRT1-ΔExon8或许参与调控细胞老化进展。细胞老化被以作为是细胞和组织损坏的积累所致，而活性氧（ROS）是导致细胞损坏最根本的原因，线粒体自动调节循环能力损伤积累以致ROS升高，进一步促使线粒体损伤，从而推进细胞老化和机体衰老的发生。[20]SIRTl能阻抑NF-κB通路，该功能与SIRT6一致，能缓和细胞内ROS的负荷，发挥负向调控细胞衰老的功能。[21]周玥等证实氧化应激参预AMD的病发进程，显示氧化应激损伤可以引起RPE细胞中SIRT1表达明显降低，表明SIRT1在机体的抗氧化应激进程中发挥出重要的效用。

4 展望

目前SIRT1对肿瘤的表达是当下研究的热点，由于SIRT1在一些肿瘤组具有高表达，且抑制多种抑癌基因如FOXO1、p73、RB、WRN等的作用，被认为具有促进肿瘤发生发展的作用。然而，也有研究表明SIRT1基因表达会导致遗传不稳定性并有致癌作用。因此关于SIRT1的作用目前还存在争议，而且在不同种类的肿瘤组织中，SIRT1的表达方式存在着异同，这种表达差异可能是由于SIRT1在不同的细胞、组织结构、不同基因型及特定的环境等条件下，具有不同的底物和复杂的相互作用的关系。

可以肯定的是，SIRT1是肿瘤发生发展过程中一个重要的调节因子，它在肿瘤的发生发展中或许起着正向作用，希望随着人类对SIRT1研究的不断深入，SIRT1有希望成为肿瘤治疗的新靶点。

参考文献

[1]卢晓昭.Sirt1介导RNA结合蛋白QKI的去乙酰化在饥饿肝脏能量平衡中的作用[D].第四军医大学，2014.

[2]陈卫东，常保超，张燕，杨萍，刘磊.大黄酸增加2型糖尿病大鼠肾组织SIRT1的表达[J].细胞与分子免疫学杂志，2015，31（05）：615-619.

[3]王雷.乳腺癌组织中sirt1的表达观察[J].广州医药，2017，48（4）：17-19+28.

[4]付强，张永磊，成静等.sirt1在结肠癌耐药中的作用及其机制研究[J].中华消化外科杂志，2015，14（3）：221-229.

[5]康议心.sirt1基因沉默对DLBCL细胞放射敏感性影响[J].中华放射肿瘤学杂志，2017，26（6）：687-690.

[6]赵雯.sirt1功能及调控研究进展[J].现代预防医学，2012，39（2）：65-67.

[7]马威.sirt1基因在肿瘤中的作用机制[J].国际肿瘤学杂志，2015，42（1）：40-42.

[8]张广.sirt1基因与肿瘤的研究进展[J].世界华人消化杂志，2013，（1）：213-315.

[9]陈富讯，李冰洋，严画竹，等.低剂量无机砷对人正常肝细胞L-02中Sirt1及细胞周期相关基因表达的影响[J].中华地方病学杂志，2017，36（1）：16-20.

[10]张正筠，关蛟.sirt2相关酶1在肝癌中的表达及临床意义[J].中华肝胆外科杂志，2014，20（11）：790-794.