经胸微创封堵与传统外科手术治疗房间隔缺损的Meta分析

洪志暖， 陈 强， 张启亮， 曹 华

房间隔缺损(Atrial septal defect,ASD)是一种常见的先天性心脏病，占小儿先天性心脏病发病数的7%～15%，占成人先天性心脏病的25%。ASD自然闭合率低，患者在婴幼儿期临床症状不明显，未进行治疗的成年患者可伴有肺动脉高压和心力衰竭，预后多不良[1-2]。 ASD的手术治疗方式有传统外科修补、介入封堵手术、外科微创封堵等。经胸微创封堵手术(Minimally invasive transthoracic device closure，MITDC)是外科微创封堵手术的常见术式，在我国广泛开展[3-5]。本研究通过Meta分析方队比较MITDC和传统外科手术治疗ASD的疗效及安全性，为ASD患者个体化治疗提供循证医学支持。

1 资料与方法

1.1研究文献 纳入标准：(1)研究类型：对照研究；(2)对象：所有患者术前经胸超声心动图诊断为ADS且未合并其他需校正的心脏畸形，病人均无行经胸小切口封堵或手术治疗的禁忌症，儿童或成人均可；(3)干预措施：经胸小切口封堵或传统外科手术治疗；(4)提供结局指标；(5)对同一单位或同一作者发表的仅采用最大样本量。排除标准：(1)重复发表者；(2)研究类型为非对照研究；(3)提供信息量不足者。

1.2方法

1.2.1文献检索 (1)文献均采用计算机检索。检索数据库包括：美国国家医学图书馆(Pubmed)，Cochrane图书馆(CL )，生物医学与药理文摘数据库(EMBASE数据库)，中国期刊全文数据库及万方数据库；(2)检索词：中文检索词为房间隔缺损，外科手术，经胸微创封堵。英文主题词为heart septal defects，atrial。英文自由词为atrial septal defects；defect, atrial septal；defects,atrial septal；septal defect,atrial；septal defects,atrial；atrial septal defect；persistent ostium primum；ostium primum,persistent；primum, persistent ostium；ostium secundum atrial septal defect。MITDC的英文检索词为minimally trans-thoracic closure，intra-operative closure。外科手术英文检索词为surgical repair，cardiopulmonary bypass。(3)检索年限均为建库至2017年9月。

1.2.2文献检索 由2位独立研究人员分别筛选、确定纳入，如遇分歧通过讨论解决，必要时征求第三方意见决定文献是否纳入。

1.2.3质量评价 纳入的文献均为病例对照研究但未进行随机涉及，采用两人独立运用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)进行文献质量评价[6]，如有分歧由第三方进行评价后讨论决定。纳入文献是否存在发表偏倚采用漏斗图评估。

1.3疗效判定 指标:(1)手术成功率；(2)病死率；(3)并发症发生率；(4)心律失常发生率；(5)残余分流；(6)严重并发症发生率包括感染性心内膜炎、术后封堵器脱落、封堵器血栓形成、完全性房室传导阻滞、永久性心律失常、大量胸腔积液、严重瓣膜反流；(7)手术时间；(8)术后ICU住院时间；(9)总住院时间。

1.4统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(OR)及其95%可信区间(CI)表示，连续性变量用均属差(MD)及其95%CI描述。首先评估纳入研究文献的异质性，当各研究具有一致性时(P>0.1)采用固定效应模型；当各研究存在异质性时(P<0.1)采用随机效应模型，并进一步采用亚组分析或敏感性分析对异质性的来源进行分析。P<0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索 初筛获得617篇文献研究，最终纳入8篇文献研究[7-14]，均为临床病例对照研究，共 1 018例患者(经胸微创组618例，传统手术组400例)。文献检索过程见图1。纳入文献的一般情况及文献质量评价见表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of document selection

序号分组干预措施n性别男/女年龄/岁m体质量/kgdASD/mm心功能分级/NYHA分级NOS评分1观察组MITDC12779/4820.98±4.7963.77±15.7229.02±7.831.49±0.197对照组SR10962/4721.20±5.5559.87±11.2028.73±5.681.50±0.182观察组MITDC2810/1832.94±13.51-20.42±8.511.31±0.657对照组SR4413/3131.85±12.27-29.57±8.081.61±0.743观察组MITDC2313/1010±525±12-1.54±0.137对照组SR1911/88±521±11-1.48±0.104观察组MITDC3318/1515.42±14.27---7对照组SR3219/1316.57±13.89---5观察组MITDC206/1435.45±1.0545.85±1.05--6对照组SR2518/735.25±2.0545.20±1.50--6观察组MITDC2715/121.8±0.511.2±2.1--7对照组SR2714/132.1±0.612.4±2.6--7观察组MITDC178131/4728.98±17.8342.51±17.6920.9±10.9-7对照组SR7244/2823.44±17.3444.24±18.7518.9±8.7-8观察组MITDC18281/10119.0±16.738.6±21.120.9±10.9-7对照组SR7232/4019.5±18.138.0±20.018.5±8.7-

2.2Meta分析

2.2.1两组基线水平 MITDC组年龄(22.46±15.97)岁，传统手术组为(21.06±14.61)岁，差别无统计学意义。MITDC组的体质量(43.96±21.76)kg和传统手术组的体质量(44.17±20.55)kg差别无统计学意义。MITDC组的ASD直径(22.88±10.68)mm和传统手术组的ASD直径(23.99±9.17)mm的差别无统计学意义。MITDC组的性别比例(353/618)和传统手术组的性别比例(213/400)的差别无统计学意义。MITDC组的心功能分级(NYHA分级)(1.47±0.31)级和传统手术组的心功能分级(1.52±0.40)级的差别无统计学意义。

2.2.2手术成功率 8篇文献均报道了MITDC组(n=608)和传统手术组(n=400)的手术成功率[7-14]，Meta分析森林图显示，异质性检验P=0.79，I2=0，结果显示各项研究未存在异质性(图2)。采用固定效应模型，OR=0.50,95%CI：0.19～1.34，P=0.17，提示MITDC组的手术成功率(98.22%)低于传统手术组(99.5%)，但差别无统计学意义。

图2 经胸微创封堵组和外科手术组手术成功率比较Fig 2 Comparison of success rate between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.3病死率 8篇文献均报道了MITDC组(n=608)和传统手术组(n=400)的病死率[7-14]，Meta分析森林图显示，异质性检验P=0.66，I2=0，结果显示各项研究未存在异质性(图3)。采用固定效应模型。OR=0.55,95%CI：0.08～3.77，P=0.54，提示MITDC组的手术成功率(0.16%)和传统手术组的成功率(0.75%)的差别无统计学意义。

图3 经胸微创封堵组和外科手术组手术病死率比较Fig 3 Comparison of mortality between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.4并发症发生率 5篇文献报道了MITDC组(n=235)和传统手术组(n=237)的并发症[8-12]，Meta分析森林图显示，异质性检验P=0.05，I2=73%，结果显示各项研究存在异质性(图4)。采用随机效应模型。OR=0.73,95%CI：0.23～2.28，P=0.59，提示MITDC组的并发症率(19.14%)和传统手术组并发症率(28.27%)的差别无统计学意义。

2.2.5严重并发症 仅1篇文献报道了经胸微创组1例因大量胸腔积液再次手术病人[14]，其余文献未报道感染性心内膜炎、术后封堵器脱落、封堵器血栓形成、完全性房室传导阻滞、永久性心律失常、大量胸腔积液、严重瓣膜反流等严重并发症病例。经胸微创组严重并发症发生率(0.16%)高于传统手术组严重并发症发生率(0)，但差别无统计学意义。

2.2.6残余分流发生率 7篇文献报道了MITDC组(n=591)和传统手术组(n=373)的术后残余分流发生率[7-11,13-14]，Meta分析森林图显示，异质性检验P=0.19，I2=34%，结果显示各项研究未存在异质性(图5)。采用固定效应模型。OR=2.69，95%CI：1.10～6.58，P=0.03，提示MITDC组的术后残余分流发生率( 4.56%)高于传统手术组残余分流发生率(1.60%)，差别有统计学意义。

图4 经胸微创封堵组和外科手术组手术并发症发生率比较Fig 4 Comparison of complication incidence between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

图5 经胸微创封堵组和外科手术组残余分流率比较Fig 5 Comparison of residual shunt rate between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.7心律失常发生率 5篇文献报道了MITDC组(n=543)和传统手术组(n=304)的心律失常发生率[7-8,11,13-14]，Meta分析森林图显示，异质性检验P=0.39，I2=3%，结果显示各项研究未存在异质性(图6)。采用固定效应模型。OR=0.43，95%CI：0.28～0.66，P=0.0001，提示MITDC组的心律失常发生率( 10.68%)低于传统手术组的心律失常发生率(16.77%)，差别有统计学意义。

图6 经胸微创封堵组和外科手术组手术心律失常发生率比较Fig 6 Comparison of arrhythmia between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.8手术时间 7篇文献报道了MITDC组(n=598)和传统手术组(n=375)的手术时间[7-9,11-14]，Meta分析森林图显示，异质性检验P<0.000 1，I2=81%，结果显示各项研究存在异质性(图7)。采用随机效应模型。OR=-74.66，95%CI：-81.28～-68.04，P<0.0001，提示MITDC组的手术时间(44.20±16.06)min短于传统手术组的手术时间(132.00±27.00)min，差别有统计学意义。

2.2.9术后ICU住院时间 5篇文献报道了MITDC组(n=543)和传统手术组(n=304)的ICU住院时间[7-8,11,13-14]，Meta分析森林图显示，异质性检验P=0.65，I2=0%，结果显示各项研究有同质性(图8)。采用固定效应模型。OR=-74.66，95%CI：-13.25～-68.04，P<0.000 1，提示MITDC组的ICU住院时间(11.59±16.62)h短于传统手术组的ICU住院时间(21.70±17.70)h，差别有统计学意义。

图7 经胸微创封堵组和外科手术组手术时间比较Fig 7 Comparison of operation time between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

图8 经胸微创封堵组和外科手术组术后重症监护室住院时间比较Fig 8 Comparison of intense care unit stay between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

2.2.10住院时间 7篇文献报道了MITDC组(n=585)和传统手术组(n=368)的住院时间[7,9-14]，Meta分析森林图显示，异质性检验P<0.000 1，I2=98%，结果显示各项研究存在异质性(图9)。采用随机效应模型。OR=-2.88，95%CI：-4.28～-1.47，P<0.000 1，提示MITDC组的住院时间(5.51±2.76)d 短于传统手术组的住院时间(8.04±2.04)d，差别有统计学意义。

2.3偏倚分析 对纳入研究中手术成功率绘制漏斗图，未发现明显发表偏倚(图10)。

图9 经胸微创封堵组和外科手术组住院时间比较Fig 9 Comparison of hospital stay between minimally invasive transthoracic device closure group and surgical repair group

图10 手术成功率漏斗图Fig 10 Funnel plot graphics of operation success rate

3 讨 论

传统外科手术是ASD治疗的标准方法，因直视下能清晰地辨别心腔内各种结构，能同时处理其他存在的心脏畸形，手术成功率高，但因使用体外循环，存在缺血后再灌注损伤等问题，术后患者恢复时间长，且若术后患者存在切口瘢痕和胸骨畸形，对其生理、心理均会造成严重影响。介入技术和封堵器发展及操作水平的提高，使导管介入封堵手术广泛应用于ASD，文献报道其有效性和安全性高，但仍存在合并瓣膜损伤、传导阻滞等并发症[15-17]。MITDC技术是对传统手术的一种改良，近年来得到广泛应用[18-20]。

本研究通过系统评价表明，经胸微创组和外科手术组患者的年龄、性别比例、体质量、ASD直径、心功能分级差异无统计学意义(P>0.05)；经胸微创组治疗ASD手术成功率低于传统手术组(P>0.05)，提示经胸微创组患者因封堵失败，可延迟切口，经右胸行体外循环进行补救，本研究中经胸微创组术中转传统手术修补成功率为100%。本研究中经胸微创组术中转为传统手术原因有：(1)封堵器脱落；(2)术中发生严重心律失常、明显残余分流及瓣膜损伤。虽然术后也存在封堵器脱落可能，但在本研究中仅有1例患者因大量胸腔积液再次手术治疗，未出现因术后封堵器脱落而再次手术病人。因此，术中放置封堵器后有必要观察10～15 min，并通过经食管超声心动图或经胸超声心动图对封堵器放置效果进行评估。本研究中，传统手术组共有3例患者死亡，而经胸微创组中仅1例，差别无统计学意义(P=0.54)[8-9]。

5篇文献报道了并发症发生率。经胸微创组(n=235)并发症发生率低于传统手术组(n=237)，差别无统计学意义[8-12]，但文献存在异质性，且经胸微创组随访时间(2.46±1.24)年长于传统手术组(1.84±1.16)年(P<0.05)。因此，本研究对并发症进行系统分析，结果表明，MITDC组的术后残余分流发生率(4.56%)高于传统手术残余分流发生率(1.60%)，但术后因封堵器与ASD存在空隙，因此残余分流大部分为轻度(<2 mm)且在随访1年内血管内皮爬行后均能闭合[13]；MITDC组的心律失常发生率(10.68%)低于传统手术组(16.77%)；此外，仅1篇文献报道了经胸微创组1例因大量胸腔积液再次手术患者，其余文献未报道严重并发症病例。提示传统手术、经胸微创手术治疗ASD均是安全有效，经胸微创组手术并发症更小。

MITDC组和传统手术组的手术时间、术后ICU住院时间、总住院时间均提示差别有统计学意义(P<0.05)。差别产生的原因考虑为MITDC组仅为全麻手术无需体外循环，对血液动力学影响小，无缺血再灌注损伤，术后恢复快，因此术后ICU住院时间、总住院时间短。2篇文献报道总住院费用差异，经胸微创组费用低于传统手术组费用[10，13]，提示随着国产封堵器的研发，封堵器耗材产生的额外费用已低于传统开胸手术需要体外循环、输血、术后ICU监护时间、总住院时间长产生的费用。因此，经胸微创手术治疗ASD能够降低患者住院的费用。

笔者认为，经胸微创封堵治疗房间隔缺损相对传统外科手术的优点在于：(1)手术成功率高，基本等同于传统外科手术，严重并发症发生率无明显差别，且术后残余分流、心律失常发生率低于传统外科手术治疗。(2)切口小、术后恢复快，能更早地转入普通病房、更快地出院，因此住院费用较低；传统外科手术作为MITDC手术失败时的补救措施对ASD治疗有安全性和有效性保障。(3)MITDC治疗ASD操作简单，学习曲线短。但开展MITDC治疗ASD需要备体外循环机，一旦封堵失败，立即延长切口，转为传统手术治疗。

本研究存在以下不足：(1)入选的文献NOS评分均大于6分，但无RCT研究，均为非随机对照研究，考虑为出于医学伦理考虑，有必要向患者告知2种手术方式的收益和潜在风险；(2)纳入的国内外文献均为国人报道，未检索到国外对照性研究；(3)纳入文献随访时间短，存在异质性，失访率不明确；(4)本研究纳入文献仅有8篇，文献数量有限，部分文献未提供完整基线数据。因此，应慎重对待本研究结果，有必要进一步进行多中心、大样本、长时间随访的随机对照研究以评估经胸微创治疗ASD的安全性和远期疗效。