Ribociclib中间体的合成新方法

张明，李莉，陈东生，黄雪柔，石 梦，陈嘉瑶，安琼

（南京医科大学康达学院，江苏 连云港222000）

瑞博西尼（Ribociclib，LEE011），商品名 Kisqali，化学名琥珀酸7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-（哌嗪-1-基）- 吡啶 -2- 基]氨基}-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶 -6- 羧酰胺，是瑞士诺华制药有限公司研发的口服新分子实体[1]。瑞博西尼获美国食品药品监督管理局（FDA）“突破性治疗药物”指定和“优先审评”地位，基于3期随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球注册临床研究（MONALEESA-2）的数据，于2017年3月17日被FDA正式批准联合来曲唑用于治疗绝经后女性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期或者转移性乳腺癌的治疗[2]。这是继美国辉瑞制药有限公司的帕博西尼（Palbociclib，PD-0332991）之后第二个CDK4/6抑制剂。作为瑞博西尼的主要骨架部分的2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，其合成依然是难点，路线长且价格昂贵，最终导致瑞博西尼的高成本。

目前已有文献报道四种合成路径可以得到该目标化合物。第一种合成方法[3]如Scheme1所示，5-溴-2，4-二氯嘧啶与环戊胺经过亲核取代反应生成化合物2，随后与2-丙炔-1-醇发生钯催化的Sonogashira偶联反应得到化合物3，在碱性条件下环化得到化合物4，在MnO2以及NaCN的条件下经过中间体5，随后二甲胺对化合物5进攻得到目标化合物，四步合成步骤总收率为22%。

Scheme 1

合成路线二[4]相对于路线一，采用3，3-二乙氧基丙炔代替了2-丙炔-1-醇与化合物5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺发生钯催化的Sonogashira偶联反应，生成的化合物随后经过环化、脱保护基团、氧化、与二甲基胺脱水四步反应得到目标化合物，六步合成步骤总收率为 17%（Scheme 2）。

Scheme 2

路线三[5]相对于路线二，采用铜催化剂代替价格昂贵的钯催化剂，新合成路线一步完成了Sonogashira偶联和成环反应，生成化合物（2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基）甲醇。在最后成酰胺的步骤中，去除了毒性较大的氰化钠，采用酰氯与二甲基胺直接反应，五步合成步骤总收率为43%（Scheme 3）。

Scheme 3

路线四[5]相对于路线一和路线三，避免了使用价格昂贵的钯催化剂，偶联和成环在铜催化下一步完成，但收率较路线三中低了许多，最后成酰胺的步骤参照路线三进行，四步合成步骤总收率为32%（Scheme4）。

Scheme 4

在综合上述研究结果和查阅相关文献[6-8]后，我们以5-溴-2，4-二氯嘧啶和环戊胺为起始物料，在N，N'-二异丙基乙胺的作用下生成化合物5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺，随后在钯催化的作用下，与2-氟-N，N-二甲基丙烯酰胺发生Heck和Buchwald-Hartwig偶联得到目标化合物（Scheme5）。该路线避免使用毒性大的氰化钠、偶联试剂HBTU、挥发性和腐蚀性都很强的氯化亚砜，同时又避免了多步操作带来的副反应，成本更低，合成路线如下：

Scheme 5

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

所有试剂和溶剂均购于试剂公司，未经进一步纯化直接使用。GF254高效薄层层析板及柱层析硅胶（200～300目，青岛海洋化工厂）。

核 磁 共 振 仪 （Bruker AV500（1H：500MHz，13C：125MHz）;XT-4B控温型数字显微熔点仪。

1.2 合成方法

1.2.1 5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺的制备

在装有100 mL乙酸乙酯的反应瓶中，搅拌状态下依次加入 5- 溴 -2，4- 二氯嘧啶（22.80 g，100 mmol）、N，N'-二异丙基乙胺（22.80 g，120 mmol）和环戊胺（22.80 g，110 mmol），室温搅拌过夜。TLC检测反应完全后，将反应液倒入1 L的石油醚中，析出大量固体，过滤，所得固体采用400 mL溶剂（石油醚∶乙酸乙酯=10∶1）进行重结晶，过滤得类白色固体23.90 g，收率86.4%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ 8.09（s，1H），5.46（s，1H），4.42（m，1H），2.19-2.07（m，2H），1.81-1.61（m，4H），1.53-1.41 （m，2H）.13CNMR （125 MHz，CDCl3）δ159.4，159.0，156.2，103.0，53.2，33.1，23.7.m.p.:95℃～96℃。

1.2.2 2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3]嘧啶-6-甲酰胺的制备

氮气气氛下，将5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺（22.10 g，80 mmol）加至 150 mL甲苯中，室温条件下依次加入2-氟-N，N-二甲基丙烯酰胺 （10.50 g，90 mmol）、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2（dba）3，1.47 g，1.6 mmol）、乙酸钠（NaAc，0.53 g，6.4 mmol）和 1，2- 双（二苯基膦）乙烷（DPPE，1.28 g，3.2 mmol）。将上述反应溶液升温至60℃搅拌反应4 h后，升温至80℃继续搅拌反应6 h，TLC检测反应完全，停止加热。降至室温后减压浓缩干，柱层析后得白色固体20.1 g，产率72.6%。1HNMR（500 MHz，CDCl3）δ8.77（s，1H），6.51（s，1H），4.93-4.77（m，1H），3.15（s，3H），3.07（s，3H），2.40-2.25（m，2H），2.13-1.95 （m，4H），1.75-1.55 （m，2H）.13CNMR（125 MHz，CDCl3）δ 163.4，153.7，152.2，151.9，135.6，117.2，99.8，58.0，39.3，35.2，31.1，24.9.m.p.:105℃～106℃。

2 结果与讨论

本文研究了一种两步反应制备瑞博西尼的重要中间体2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2，3]嘧啶-6-甲酰胺的新方法。在该中间体的合成过程中，我们对现有方法进行了较大改进，在5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺合成过程中，采用重结晶的方法有效提高了产品的纯度。此外，分子间同时发生Heck和Buchwald-Hartwig偶联反应，促使中间体合成路线缩短，总收率达到62.7%。相比现有的技术，本方法具有原料易得、工艺简洁和收率高等特点，有利于该原料的工业化生产。