冻干风险如何把控全自动进出料系统在冻干制剂生产中的应用

赵美英

摘 要：冷冻干燥技术广泛应用于药物制剂领域，是一门综合性很强的技术。本文对冷冻干燥技术过程和影响冻干的因素进行了简单的介绍，同时也对传统冻干机在自动进出料系统存在的问题等进行了必要的分析，同时对系统原理和特点也进行了讲解，最后探讨了冻干剂的选择以及冻干生产在自动进出料系统的应用以便获得更好的产品。

关键词：冻干；全自动进出料系统；冻干制剂

冻干粉作为一种非常重要的注射剂剂型正在被越来越多地应用。无菌洁净室是药品制造过程中防止药品污染的一个非常重要的区域，在传统冻干粉针生产中，无菌核心区域身穿无菌服的操作人员与药品直接接触，因此操作人员便成为了药品的主要污染源。如何控制人员对药品的污染成为一个亟待解决的问题。在冻干粉针生产中，为了更好地保证产品的质量及更好地控制风险，更多地借助于自动进出料系统和隔离装置，一方面保护产品的无菌性，另外一方面相对于有毒产品来讲，对操作人员也是一种安全保护。

1 冻干技术过程和影响因素

真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥和解析干燥三个阶段。每个阶段的技术因素对冻干过程和产品质量都会产生重要影响。①预冻阶段的影响因素有配方，冻结速率，冻结方式和冻结时间等。以配方为例，固体含量较少时，成品机械性能较差，容易出现成品塌陷，外观成型不合格。固体含量较多时，除会影响药液配制过程外，也同样会对成品的外观产生影响，如萎缩；②升华干燥阶段的影响因素有升华温度，升华速率和加热方式。以升华温度为例，要求其接近共熔点温度，但又不能超过共熔点温度。如果低于共熔点温度，则升华的速率降低，升华阶段的时间会延长。如果升华温度高于共熔点温度，则成品就会发生萎缩，颜色加深和溶解困難等现象；③解析干燥阶段涉及干燥程度的判断和后续处理。一般情况下，约有10%的结合水需要在这一过程中升华，但是与升华干燥过程不同，结合水的解析需要足够高的能量，因此需要足够高且在崩解温度以下和使物料内外具有大蒸汽压差的高真空。当关闭冻干箱和冷凝器之间的真空阀，箱内压力在1 min内上升小于1 kPa，表明冻干可以结束了（此时残留水分约在1-2%之间）。冻干结束后，应在出箱前将干燥的氮气或惰性气体充入箱内，再迅速封口或加塞，避免吸潮。

2 传统冻干机在自动进出料系统存在的问题

传统冻干机的进出料方式主要如下：在完成了半加塞灌装以后，在A级层流的保护下，来人工进行装盘，逐盘转移到层流车内，接着在通过人工的方式将层流车推到冻干机前，并把车内的这些盘子逐盘搬到冻干机的层板上，这一流程内容为进料方式，其出料方式和进料方式相反，在此笔者就不再进行详细地阐述。尽管该方法在层流保护下可实现无安全密封状态产品的操作与转运，但同时也存在着较多的问题，其主要表现在以下两个方面：①在操作或者转运过程中，所需的操作人员较多，且流动性也较高，出现交叉污染的几率较大，同时还难以满足B级区域的动态标准。当层流车推到B级区域后，就会大量地吸收B级洁净风流，容易对B级层流造成影响和干扰；②在进行人工转移时，不同工序的工作人员均直接进入到A级区域，而这也使得该区域的容易受到污染。采取人工的方式来进行进出料的转运，会对部分药品质量产生影响，容易造成药品的成分发生变化，甚者还会出现变质等问题。同时还使得人和药品之间的接触几率增高，当人们在接触一些敏感性药品时，很容易对人体造成危害。此外，其劳动的操作强度较大，使得其工作效率得不到提高。

3 冻干剂的选择以及冻干生产在自动进出料系统的应用

冷冻干燥过程具有低温低压和水分含量低的特性，使其在生物制药等许多领域被广泛使用。但是，整个冷冻干燥过程中产生的多种应力会造成细胞的损伤甚至死亡。因此如何保持生物类制剂冻干前后的活性和稳定性，已成为该类药物制剂生产过程中的重要课题。

在冻干保护剂的选择方面，需要考虑以下几个点：①单一保护剂成分的保护效果有限，不能对生物类制剂起到应有的保护，因此需要将几种保护作用不同的保护剂按照一定比例配制成复合配方；②为了使冻干后的产品能具有较理想的外形，复合配方中应含有一定量的赋形剂，如蔗糖；出于长期运输储存的考虑，应添加适量抗氧化剂。对于pH变化较为敏感性的细菌，还需要添加磷酸二氢钾、磷酸氢钠等pH调节剂，使制品的pH保持在该菌最适合的范围内；③保护剂复合配方中的总固体含量会影响冻冷冻干燥过程。如果固体质量分数低于2%，由于缺少骨架支撑，会造成冻干药品结构的机械性能不稳定；当配方中固体质量分数超过10%时，干燥过程中去除水分的阻力增大，增加了制品冻干的难度。

4 结语

总之，通过对传统冻干机在进出料时所存在的问题进行了分析和研究，并在此基础上对可分离式冻干机自动进出料系统进行了详细地阐述，着重探讨了其构成、原理以及特点等，通过上述内容的阐述可以得知，在A级层流的保护下，该系统可自动进行物料的输入，有效避免了人和药品之间的接触，防止因人为的干预对产品造成影响，可实现无菌生产，提高其生产质量与效率，在确保其产品无菌的情况下，具有实用性强且性价比高等特点。

参考文献：

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