颗粒蛋白前体与缺血性脑卒中的相关性讨论

杨国帅 金钊 党啟航 陈玉行 王天任

【摘 要】颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）是一种内源性糖蛋白，广泛表达于多种组织细胞，如神经干细胞。它在神经细胞的生长分化，损伤后的炎性反应等过程中发挥重要的生理作用。尤其是在缺血性脑卒中调节炎症反应的发展过程，减轻机体受到的损害。

【关键词】颗粒蛋白前体；缺血性脑卒中；炎症反应

【Abstract】Progranulin （PGRN） is an endogenous glycoprotein that is widely expressed in a variety of tissue cells， such as neural stem cells. It plays an important physiological role in the process of growth and differentiation of nerve cells and inflammatory reactions after injury. Especially in the ischemic stroke， the development of the inflammatory response is regulated， and the damage to the body is alleviated.

【Key words】PGRN； Ischemic stroke； Inflammation.

颗粒蛋白前体是一种由593个氨基酸残基组成的分泌性糖蛋白，广泛表达于体内的各种 组织如上皮细胞，骨髓，免疫细胞，多种实质器官及神经系统[1]。在早期实验中发现PGRN在胚胎发育和炎症反应等方面发挥重要作用。现有的研究认为，PGRN通过调控炎性反应及作为生长因子及营养因子参与神经系统损伤与修复的过程[2]。本文综述了PGRN在神经系统中的生物学作用以及在缺血性脑卒中的研究进展。

1 PGRN的生物学作用

有研究表明一些哺乳动物在胚胎期就出现了特殊的神经元细胞高度表达PGRN蛋白[3]。胚胎发育的早期，PGRN在神经上皮干细胞中广泛表达。胚胎发育的后期，PGRN存在于新皮层的诸多细胞中[4]。有实验证明，小鼠的PGRN基因被敲除后，小鼠开始出现运动协调障碍、空间学习障碍及急躁、焦虑、抑郁等神经功能性症状[5]。综上，PGRN基因的敲除使得小鼠神经系统的功能受到影响，可以推测PGRN可能在哺乳动物神经系统的发育过程中起到了细胞因子的一些作用，还可能与某些神经性疾病有关。机体因为疾病而受损，炎症反应是机体修复的重要方式，在此阶段中，PGRN可以增加炎性细胞浸润时长，细胞-生长因子-基质互相作用，共同影响，诱导机体抗病机能增加，以益于清除致炎因子，使受损组织得到修复，从而使机体的内环境以及内环境和外环境之间达到新的均衡[6]。PGRN还能影响IL-4、IL-5等炎性因子的分泌[7]。因此在神经系统受到损伤时，PGRN可能影响炎症反应的进展，对受损神经具有一定保护作用，进而降低可能出现继发性损伤的机率，减少机体受到的损害。

2 PGRN与缺血性脑卒中的关系

2.1 脑缺血对PGRN表达的影响

缺血性脑卒中是指因脑部血液供应障碍，缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化，一般不及时处理会有较严重的后发损伤，如反复发作的肢体瘫痪或眩晕，甚至可能死亡。众所周知，在脑缺血急性期血液流变性发生改变，缺血区域细胞不能得到充分的血液灌流，而再灌注后数分钟，血管内皮细胞和白细胞表达大量黏附分子与炎症介质，导致白细胞黏附聚集，最后可能出现无复流现象。这充分说明在缺血性脑卒中后再灌注所产生的炎性因子会加重血管的基础病变，而血管的进一步病变会加重脑卒中严重性的恶性循环[9]。研究表明低氧环境能够诱导神经细胞PGRN高度表达[10]。大鼠短暂性脑缺血再灌注后不同部位脑组织PGRN的表达存在差异，如病变区域及半暗带区域，说明脑缺血可能影响PGRN的调节。进一步实验提示，当缺血时间小于1h时，低氧造成的PGRN下降能缓慢上升到接近正常。当缺血时间较长时则PGRN呈下降趋势[11]。可以认为PGRN在脑缺血后的调节能力属于短期代偿性，可能其抗炎保护神经的作用在急性缺血性脑卒中较大，慢性缺血性脑血管疾病中则作用有限。

2.2 PGRN对缺血再灌注的意义

实验发现，在缺血再灌注的实验条件下，PGRN转基因及给予外源性注射PGRN的小鼠与对照组小鼠比较，实验组的小鼠脑梗死范围小于对照组，死亡率低于对照组[7]。进一步发现，PGRN基因敲除后小鼠较正常小鼠缺血区小胶质细胞活性提升，水肿程度加重，运动能力也显著下降[8]。另有研究发现，不同组别的缺血性脑卒中患者血清中PGRN 表达水平不同，其中以缺血性卒中后痴呆组的患者表达水平最高（38.39±6.75）pg/mL，而健康对照人群最低（24.17±5.06）pg/mL。可见急性缺血性脑卒中患者PGRN的表达水平与认知能力成负相关（r =-0.245，P=0.006），患者的认知能力越弱，PGRN的表达越显著[12.13]。换言之患者急性期脑神经缺氧的应激，导致PGRN表达水平的提升，若机体该表达能力降低，则损伤后的炎性反应调节能力下降，故神经保护作用减弱，会影响到患者的认知能力，患者的神经功能恢复时间延长，恢复程度更差。

3 小结

PGRN是一种具有促进细胞生长分化，免疫抗炎等多种生理功能的内分泌性蛋白，在缺血性脑卒中调控炎症反应的意义巨大。PGRN通过改善缺氧血管内出现的炎性因子，防止受损神经受到免疫清除。但目前PGRN在缺血性脑卒中里反馈调节的方式仍不完全清楚，在表达过程中的影响因素也不够透彻。我们要深入学习其在缺血性脑卒中的作用機制，尽早研究出在发生急性神经炎症反应后输入外源性PGRN的方式与时机，以及促进内生性PGRN快速高效分泌的方法，或许可以为缺血性脑卒中后发反应的早期治疗带来益处，改善疾病的预后，努力发掘PGRN更多存在人体内关于其他系统的意义，探寻与其他疾病的关联，诊治更多患者，提升社会万家的幸福感。

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作者简介：

杨国帅（ 1996- ） ，男，本科生，新疆石河子人

通讯作者：

金钊