PD—1抑制性抗体治疗肿瘤的临床研究现状

刘宗文

摘要：通常情况下，对肿瘤进行治疗主要是有针对性的通过对于患者机体免疫系统的调动和激发，有针对性的增强身体的抗肿瘤免疫能力，这样能够切实有效的对肿瘤细胞造成抑制或者消灭。从某种程度上来说，当前肿瘤治疗领域最有前景的研究方向之一就是肿瘤免疫治疗。通常意义上所称之为的PD-1（programmeddeath-1）主要是在逐步消亡的T细胞杂交瘤中来有针对性获取的，因为它的获得和细胞的消亡有着巨大的关联性，所以也被称之为程序性死亡-1受体。本文着重分析和探讨PD-1抑制性抗体治疗肿瘤的临床研究现状，希望为相关从业者提供有益的借鉴和参考。

关键词：PD-1抑制性抗体；治疗肿瘤；临床研究现状

引言

PD-1抑制性抗体从本质而言是一种十分重要的免疫性抑制分子，属于CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，是激活型T细胞的一种表面受体，PD-1有PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）这样的两个配体，PD-1/PD-L1抑制剂能够在很大程度上对PD-1与PD-L1的结合造成阻断作用，激发T细胞恢复活性，这样的话就能起到至关重要的免疫应答作用。因此，PD-1和PD-L1的抑制剂对于很多的肿瘤治疗都有着十分明显的治疗效果。

1、PD-1抑制性抗体治疗肿瘤的临床研究

1.1 非小细胞肺癌

从针对非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究可以很明显的看出，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC对患者该方面恶性肿瘤的治疗过程中有着十分高的活性。nivolumab治疗NSCLC患者所实现的总缓解率约17%，所能达到的缓解持续时间能够超过18个月，经过一系列相关的计量研究表明，鳞状细胞癌患者中位总生存期为9.2个月，非鳞状细胞癌患者中位总生存期为10.1个月。pembrolizumab（Keytruda）的总缓解率突破21%。PD-L1阳性的NSCLC患者的总缓解率为19%～23%，PD-L1阴性的NSCLC患者的总缓解率为9%～13%。所以，从这个角度来说，表达PD-L1的肿瘤对于此类药物比较敏感，然而，在PD-L1阴性患者范围内也有些许的缓解效果。PD-L1抑制剂MEDI4736在所有的NSCLC患者中的总缓解率达到23%。其Ⅰ期相关的临床试验进一步表明，对PD-L1阳性和阴性的患者所呈现出的缓解率分别达到39%和5%。由此也可以很明显的看出，MEDI4736对PD-L1阳性患者所呈现出的缓解程度更明显。另外，针对NSCLC患者进行相对应的研究，PD-L1高表达的患者接受MPDL3280A治疗效果要比多烯紫杉醇有十分明显的好转。从总的研究可以进一步证明，MPDL3280A对PD-L1阳性患者所呈现的治疗效果更加明显。

1.2 黑色素瘤

Weber等针对黑色毒瘤所开展的一项Ⅲ期临床实验可以，很明显的证明，单药nivolumab治疗晚期黑色素瘤患者所呈现出的平均疾病进展时间是ipilimumab的两倍多，并且当nivolumab与ipilimumab有针对性的结合应用，对患者的治疗效果会更加理想。联合的方法进行治疗，患者所呈现出的缓解率会有大幅度的提升，可以高达57.6%，单药nivolumab的话，只有43.7%，单药ipilimumab所呈现出的缓解率只有19%。联合组平均肿瘤负荷退缩率，高达52%，单药nivolumab为34%。与这种情况进行有针对性的对比，单药ipilimumab的患者肿瘤所呈现出的总负荷增加5%。所以从这种情况可以很明显的看出，在最开始以nivolumab为基础的治疗能够在很大程度上有效提升黑色素瘤患者的生存几率，单药nivolumab或联合ipilimumab初始治疗所呈现出的治疗效果要比的单药ipi-limumab有更好的表现。

1.3 晚期霍奇金淋巴瘤

有针对性的根据相关的nivolumab治疗霍奇金淋巴瘤（HL）的Ⅰ期临床试验进一步显示，nivolumab所呈现出的安全性更好，在患者的治疗过程中没有出现任何程度的不良事件，更没有出现对患者造成死亡的事故。在23例复发难治HL患者里面，经过与之相对应的nivolumab治疗之后，所呈现出的总缓解率达到了87%（20/23），完全缓解率也高达17%（4/23）。从这样的数据也可以很明显的看出，PD-1检查点抑制剂能够充分的激发和调动患者自身的免疫系统，以此来有效识别并消灭某一些特定类型的血癌细胞。

1.4 肝癌

与之相对应的关于肝癌的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验也进一步证明，nivolumab在进展期肝癌患者的治疗过程中，所起到的效果十分明显，并且安全有效。在相关的研究过程中，有75%以上的患者都进行了与之相对应的全身治疗，其中有68%的患者都进行过索拉非尼的既往治疗。其中在42例可评价患者中，有8例患者及时有效的进行了nivolumab治疗，治疗之后所获得的缓解率十分明显，肿瘤相应的缩小了30%以上。这可以充分的说明，nivolumab所呈现出的安全性和耐受性都比较良好，对于HBV和HCV感染者来说，也十分安全可靠，所以可以证明HBV与HCV感染从某种程度上来说，对于治疗效果来说并不是决定性的因素。

1.5 乳腺癌

Cimino-Mathews等相關的专业学者在2015 AACR年会有针对性的指出，MPDL3280A在晚期三阴性乳腺癌中所呈现出的治疗效果是比较明显的，并且持久性很好。在此项研究中一共涉及54例转移性三阴性乳腺癌患者，每3周接受一次MPDL3280A注射。在所有的研究对象中，免疫细胞的PD-L1水平超过5%以上，总体的有效率达到了19%，24周无进展生存的为27%。在所有的研究对象中，有2例患者完全缓解，有3例患者在停药之后仍维持了缓解，有2例患者是部分缓解，所有研究对象的目标病灶有明显的缩小，但其他部位又出现了新的病灶，然而，所有的新病灶在最后对于治疗表现出了应答。在所有54例可评估安全性的研究对象中，MPDL3280A耐受良好。

1.6 直腸癌

Le等一项Ⅱ期临床试验结果进一步证明，在所有41例晚期癌症患者中有10例直肠癌患者检测示基因错配修复缺陷，针对这样的情况，切实有效的选用keytruda治疗之后，有超过40%以上的患者，肿瘤明显缩小，其中胃癌、小肠癌和卵巢癌等相关的疾病有错配修复缺陷患者的应答率高达71%。与之相反的是，错配修复功能完好的患者对keytruda的应答率为0。从这个结果也可以很明显的看出，PD-1抗体免疫治疗在错配修复功能缺陷的结直肠癌中所呈现出的治疗效果十分显著。

1.7 卵巢癌

2015 ASCO年会上有2项研究结果有针对性的指出，对于PD-1和PD-L1的单克隆抗体针对既往治疗过的进展期卵巢癌充分的体现出比较明显的抗癌活性。一项Ⅰb期临床试验也进一步显示，75例难治性或复发性卵巢癌的患者进行了与之相对应的静脉ave-lumab注射治疗，病情都比较稳定，稳定率达到了44%，疾病控制率高达54.7%。14.7%的患者肿瘤缩小≥30%，临床相关的3级和4级治疗相关不良事件发生率仅为8%，没有发生任何的4级或5级不良事件。

2、展望

伴随着精准医疗技术的深入应用和大力推广，与免疫治疗和肿瘤基因突变关系进行研究也越来越受到关注，PD-1免疫治疗方法越来越受到瞩目，其根本宗旨是为了在最大程度上有效通过人体自身的免疫系统使肿瘤进行缓解或者消灭，有针对性的阻断PD-1/PD-L1信号通路，这样能够让肿瘤细胞死亡，这种方法对于多种类型的肿瘤都可以起到良好的治疗效果。当前，有相关的研究表明opdivo在日本对于黑色素瘤的治疗比较有效，并开始逐步推广，在美国适用于黑色素瘤和非小细胞肺癌，在欧盟获得了批黑色素瘤适应证，opdivo用于肺癌进行治疗的申请，也获得了欧盟的支持。阿斯利康公司的MEDI4736和罗氏公司的RG7446目前仍在努力中，希望获得适应证。在当前的抗体研究过程中，新靶点的研究和开发是大势所趋，针对PD-1/PD-L1的研究相对来说比较集中，但缺乏新靶点的开发。在未来肿瘤联合治疗进一步规范化，使得免疫治疗+的模式越来越得到广泛的应用，成为未来肿瘤治疗的趋势。

3结语

综上所述，从某种程度上来说，当前肿瘤治疗领域最有前景的研究方向之一就是肿瘤免疫治疗。PD-1抑制性抗体因为它的获得和细胞的消亡有着巨大的关联性，所以也被称之为程序性死亡-1受体，它针对肿瘤的治疗效果十分显著，在多种肿瘤的治疗过程中都有着很广泛的应用，在未来的肿瘤治疗过程中一定会发挥更大的价值。

参考文献：

[1] Brahmer JR，Tykodi SS，Chow LQ，et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med，2012，366：2455-65

[2] Thomas P，Vogelzang NJ，Gregg DF，et al. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A and clinical activity in pts with metastatic urothelial bladder cancer（UBC）. J Clin Oncol，2014，32：5011

[3] Ibrahim R，Stewar R，Shalabi A. PD-L1 blockade for cancer treatment：MEDI4736. Semin Oncol，2015，42：474-83