高频重复经颅磁刺激对精神分裂症患者阴性症状改善作用持续性的随访研究

蔡广超　关勇　齐明　李朝晖　王江

[摘要]目的 探討高频重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症慢性病程患者的阴性症状改善作用的持续性。方法 选择2015年9月～2016年9月在北京市大兴区精神病医院住院的以阴性症状为主的慢性精神分裂症患者40例，使用高频重复经颅磁刺激进行治疗，收集治疗前，治疗结束，治疗结束后1、3、6个月的相关数据，采用阳性和阴性症状量表（PANSS）、副反应量表（TESS）评价疗效及不良反应。结果 患者治疗前，治疗结束，治疗结束后1、3、6个月的PANSS量表中的阴性症状评分与总评分数据差异均有统计学意义（F=45.621，57.369，P<0.05），q检验结果显示，治疗结束与治疗结束后1个月的数值均低于治疗前，治疗结束后3个月，治疗结束后6个月，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前统计有2例“震颤”患者和1例“流涎”患者，在治疗结束后症状无明显变化，在不同治疗时间点的TESS量表中严重程度评分数据差异无统计学意义（F=1.254，P<0.05）。结论 高频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症可以在短期内改善其临床症状，特别是阴性症状的改善幅度较大，但是改善的效果会因时间的延长而逐渐减弱，建议进行连续治疗。

[关键词]重复经颅磁刺激；精神分裂症；阴性症状；随访

[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）6（a）-0012-04

[Abstract]Objective To investigate the sustainability of high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on sustainability of the improvement role for negative symptoms in schizophrenic patients with chronic course of disease.Methods From September 2015 to September 2016，40 patients with negative symptoms of chronic schizophrenia hospitalized in Mental Hospital of Daxing District in Beijing City were selected.High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation was used for treatment.Data were collected before treatment，end of treatment，1，3 months and 6 months after treatment.Positive and negative symptom scale （PANSS） and side effects scale （TESS） were used to evaluate efficacy and side effects.Results The difference between the negative symptom scores and the total score data in the PANSS scale before treatment，at the end of treatment，1，3 months and 6 months after treatment were statistically significant （F=45.621，57.369，P<0.05）.The results of q test showed that the values at the end of treatment and 1 months after treatment were all lower than those before treatment，after the end of treatment 3，6 months，the differences were statistically significant （P<0.05）.Before treatment，there were 2 cases of "tremor" patients and 1 case of "cast" patients，there was no significant change in symptoms after treatment.There was no statistical significance in the difference of severity score data in the TESS scale of different time points （F=1.254，P<0.05）.Conclusion High frequency repetitive transcranial magnetic stimulation treating schizophrenia can improve their clinical symptoms in the short term.In particular，the negative symptoms have been improved greatly，but the effect of the improvement will be gradually weakened due to the prolongation of the time，continuous treatment is recommended.

[Key words]Repetitive transcranial magnetic stimulation；Schizophrenia；Negative symptoms；Follow-up

精神分裂症是临床最常见的重性精神病性疾病，到目前为止病因尚不明确，起病多在青壮年，临床表现复杂，主要是以感知觉、情感、思维和行为等多方面的障碍为表现的精神活动的不协调。病程一般迁延难愈，其中约有半数以上的分裂症患者呈慢性化，阳性症状不再为主要临床表现，或只是残留症状[1]，大多数以认知功能损害和阴性症状为主，表现为思维贫乏、注意力障碍、情感淡漠或迟钝、意志力缺乏、兴趣及社交缺乏等，部分患者认知功能的损害可加重阴性症状，这些症状通常持续存在，对患者的整体生活质量及全面的社会功能造成了较为严重影响[2]。目前的药物治疗几乎或很少有针对性地改善这些症状，如果这些症状得到治疗或改善，大部分患者都能够回归家庭，走向社会，而使致残率下降，减少长期住院带来的社会和经济负担。高频重复经颅磁刺激一方面调节脑部的多巴胺功能，另一方面可兴奋前额叶皮质，以此来改善患者的认知功能和阴性症状[3]。近些年几项研究表明，通过前额叶重复经颅磁刺激来治疗精神分裂症的阴性症状，已取得了可喜的成绩[4]。本随访研究探讨以阴性症状为主要表现的慢性分裂症患者在接受为期1个月的高频重复经颅磁刺激治疗后症状改善的持续性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年9月～2016年9月在北京市大兴区精神病医院住院患者40例。纳入标准：①符合美国精神病学会的《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-5）中“精神分裂症”诊断标准；②患者年龄在18～60周岁；③慢性持续病程2年以上；④近1个月病情稳定，无药物调整；⑤患者按照研究计划完成治疗。排除标准：①明显兴奋、冲动无法进行有效交流者；②有金属植入物、安装心脏起搏器等治疗禁忌证；③脑器质性疾病、嚴重躯体疾病、物质滥用者及妊娠及哺乳期妇女。本研究获得北京市大兴区精神病医院医学伦理委员会审核批准，受试者或监护人签署知情同意书。本研究共纳入患者40例，其中男25例，女15例，均为汉族，平均年龄为（50.68±7.23）岁，受教育年限为（9.35±2.23）年，有4例患者具有精神病家族史，患者使用精神类药物的氯丙嗪等效剂量为（385.43±210.28）mg。

1.2 研究方法

全部患者使用高频（10 Hz）重复经颅磁刺激方法进行治疗，治疗时间为4周。具体如下：使用高频磁刺激治疗仪（英国MAGSTIM公司），“8”字形线圈。周一～周五每日1次，每次持续40 min，频率为10 Hz，持续4周，共32 000次刺激。刺激部位为左侧背外侧前额叶皮质，强度为100%运动阈值。

1.3 观察指标

对患者治疗前，治疗结束，治疗结束后1、3、6个月的阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）中的阴性症状评分与总评分进行比较。PANSS量表共30项题目，其中7项构成阳性量表，7项构成阴性量表，余下的16项组成一般的精神病理量表。这3个量表的分数级组成表的项目得分总和而产生。每个项目的得分分布在1～7分，得分越高代表患者的精神症状越严重。阴性量表的得分范围是7～49分，总评分范围为30～210分。

对患者治疗前，治疗结束，治疗结束后1、3、6个月的副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）中的严重程度评分进行比较。TESS量表包括严重程度、症状和药物的关系以及采取的措施三大项目，其中严重程度评分部分共33个题目，每个题目的得分为0～4分，总分为0～132分，分数越高代表副反应的严重程度越高。

本随访研究由专职评分员负责实施测评，评分员为中级以上精神科医师，所有量表测评人员均进行一致性培训。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 19.0软件进行统计学处理，利用Microsoft Excel 2007建立数据库，对数据进行描述性分析，计量资料用x±s表示，三组及以上计量资料比较采用方差分析，若结果为阳性，则利用q检验进行两两比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1患者在不同治疗时间点阴性症状评分和总评分的比较

患者治疗前，治疗结束，治疗结束后1、3、6个月的PANSS量表中的阴性症状评分与总评分数据差异均有统计学意义（F=45.621，57.369，P<0.05），q检验结果显示，治疗结束与治疗结束后1个月的数值均低于治疗前、治疗结束后3个月、治疗结束后6个月，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

与治疗前比较，aP<0.05；与治疗结束比较，bP<0.05；与治疗结束后1个月比较，cP<0.05；与治疗结束后3个月比较，dP<0.05；与治疗结束后6个月比较，eP<0.05

2.2患者在不同治疗时间点TESS量表中严重程度评分的比较

治疗前统计有2例“震颤”患者和1例“流涎”患者，在治疗结束后症状无明显变化，在不同治疗时间点的TESS量表中严重程度评分数据差异无统计学意义（F=1.254，P>0.05）（表2）。

3 讨论

精神分裂症以高患病率和高致残率给社会带来巨大负担，在患者的康复照顾方面的费用也较高。对于长期需要住院治疗的患者，往往造成大量的社会资源和医疗资源的浪费，而阴性症状的长期存在及认知功能的损害成为患者长期住院的重要原因[5]。

在精神分裂患者的症状表现上，注意障碍、思维的贫乏、情感迟钝甚或淡漠、意志缺乏导致个人兴趣及社交活动的缺乏，这些严重影响了患者的日常生活、人际交往及社会功能，部分患者可出现精神残疾[6-8]。目前尚未完全阐明精神分裂症的阴性症状的确切病因，有研究显示，其病理反应可能与患者背外侧前额叶皮质、边缘系统、基底核等区域的神经元细胞的退化以及皮层的萎缩有关，从而引起机体多巴胺的功能降低[9]。目前，药物治疗仍为本病的主要治疗手段，经典抗精神病药物和新型抗精神病药物，两者对阳性症状治疗效果较好，阴性症状治疗效果欠佳。因此对于阴性症状在临床治疗方面比较棘手，需要寻找更佳的治疗手段。

重复经颅磁刺激在精神科领域的应用已经有近30年，虽然使用经颅磁刺激治疗以阴性症状为主的精神分裂症患者的研究数量在近些年逐渐增多，样本量不断积累[10]，但是研究结果却各有不同。多项研究提示，经颅磁刺激可以改变局部大脑皮质和远隔皮层相关功能，从而产生功能区域性的重建[11-12]。目前对于重复经颅磁刺激治疗的关注点已经不再是精神疾病的总体疗效，更多的研究着眼于改善精神分裂症的认知功能和阴性症状等具体方面[13]。其主要原因为，以上两方面是导致患者病程迁延不愈及出现精神残疾的主要因素。有研究发现与精神分裂症阴性症状和认知功能相关性最明显的区域为大脑左侧背外侧前额叶区[14-16]，通过高频重复经颅磁刺激治疗，可提高相应部位的代谢水平及血流量，增强被刺激区域脑皮质的兴奋性，从而使相应的精神症状及损伤的功能得到进一步的改善[17-18]。

本研究结果显示，以阴性症状为主的慢性精神分裂症患者在接受10 Hz 重复经颅磁刺激治疗后，其阴性症状有较明显的改善，重复经颅磁刺激治疗1个月后PANSS评分较治疗前明显降低（P<0.05），此结果提示该种治疗方式的有效性。但是在治疗结束后3个月，PANSS评分再次恢复到治疗前的水平，而且直至治疗结束后6个月，也未出现明显波动，提示通过该种治疗方法所获得的疗效，随着治疗时间的延长会出现降低[19-20]，同时也提示重复经颅磁刺激治疗精神分裂症的阴性症状，起效时间较缓慢，但其治疗效果有一定的可持续性，而且持续时间短暂，建议需要连续治疗保持其有效性。通过本研究的结论可以作出如下推测：治疗疗程的延长明显有利于精神分裂症患者阴性症状的进一步改善。此外，评估患者表现的副反应显示，在治疗过程中均未出现癫痫等可能的副反应，提示经颅磁刺激作为一种无痛、无创的治疗方法，有较好的安全性。

但是本研究由于条件有限，纳入的样本量偏小，缺乏对照组的数据，希望在将来进行设计更严密的研究，对本研究的结果进行深入验证。

综上所述，使用高频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症可以在短期内改善其临床症状，特别是阴性症状的改善幅度较大，但是改善的效果会因时间的延长而逐渐减弱，建议进行连续治疗。

[参考文献]

[1]沈渔邨.精神病学[M].5版.北京：人民卫生出版社，2009：503-533.

[2]杨德森，刘协和，许又新.湘雅精神医学[M].北京：科学出版社，2015：361-389.

[3]王学义，陆林.经颅磁刺激与神经精神疾病[M].北京：北京大学医学出版社，2014：246-248.

[4]王俊杰，周颖群，甘鸿，等.重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症患者阴性症状的疗效和安全性：系统综述（英文）[J].上海精神医学，2017，29（2）：61-76.

[5]郗玲燕，黄秀芹，朱凤英，等.精神分裂症患者残疾水平、生活质量及社会支持状况分析[J].四川精神卫生，2014， 27（3）：221-224.

[6]李哲.重复经颅磁刺激治疗精神分裂症阴性症状的研究进展[J].四川精神卫生，2015，28（1）：84-88.

[7]Laruelle M，Kegeles LS，Abi-Dargham A.Glutamate，dopamine，and schizophrenia： from pathophysiology to treatment[J].Ann N Y Acad Sci，2003，1003：138-158.

[8]Bertolino A，Breier A，Callicott JH，et al.The relationship between dorsolateral prefrontal neuronal N-acetylaspartate and evoked release of striatal dopamine in schizophrenia[J].Neuropsychopharmacology，2000，22（2）：125-132.

[9]Meyer-Lindenberg A，Miletich RS，Kohn PD，et al.Reduced prefrontal activity predicts exaggerated striatal dopaminergic function in schizophrenia[J].Nat Neurosci，2002，5（3）：267-271.

[10]王碩.高频重复经颅磁刺激辅助治疗精神分裂症阴性症状疗效的Meta分析[D].石家庄：河北医科大学，2017.

[11]Hasan A，Wobrock T，Guse B，et al.Structural brain changes are associated with response of negative symptoms to prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with schizophrenia[J].Mol Psychiatry，2017，22（6）：857-864.

[12]Dlabac-de Lange JJ，Liemburg EJ，Bais L，et al.Effect of bilateral prefrontal rTMS on left prefrontal NAA and Glx Levels in schizophrenia patients with predominant negative symptoms：an exploratory study[J].Brain Stimul，2017，10（1）：59-64.

[13]魏燕燕，王继军，李自强，等.重复经颅磁刺激对精神分裂症的辅助治疗研究[J].国际精神病学杂志，2016，43（1）：44-48.

[14]王晓明，周树舜.重复经颅磁刺激技术及其治疗性应用进展[J].神经疾病与精神卫生，2003，3（5）：402-404.

[15]刘锐，王继军，柳颢，等.重复经颅磁刺激治疗对精神分裂症认知功能影响的对照研究[J].上海精神医学，2008， 20（5）：257-260，307.

[16]Saleem MM，Harte MK，Marshall KM，et al.First episode psychosis patients show impaired cognitive function：a study of a South Asian population in the UK[J].J Psycho pharmacol，2013，27（4）：366-373.

[17]任艳萍，周东丰，蔡焯基，等，重复经颅磁刺激治疗精神分裂症难治性阴性症状的随机双盲对症试验[J].中国心理卫生杂志，2011，52（2）：89-92.

[18]Psomiades M，Fonteneau C，Suaud-Chagny MF，et al.Does prefrontal noninvasive brain stimulation alleviating symptoms in depression and schizophrenia impact mood and emotion processing？[J].Sante Ment Que，2016，41（1）：223-239.

[19]Baker AT，Jalinous R，Freeston IL.Non-invasive magnetic stimulation of the human motor cortex[J].Lancet，1985，1（8437）：1106-1107.

[20]Baker AT，Freeston IL，Jalinous R，et al.Magnetic stimulation of the human brain and peripheral nervous system：an introductionand the results of an initial clinical evaluation[J].Neurosurgery，1987，20（1）：100-109.

（收稿日期：2018-02-06 本文編辑：许俊琴）