缬沙坦/氨氯地平复方制剂与ARB+CCB联用治疗高血压的药物经济学比较
2018-10-19李海燕胡宇千于智杰
李海燕 胡宇千 于智杰
中图分类号 R956 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2018）17-2398-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.22
摘 要 目的：比较缬沙坦/氨氯地平复方制剂与血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARB）+钙通道阻滞药（CCB）联用治疗高血压的有效性和经济性。方法：檢索Medline、PubMed、Cochrane Library等3个英文期刊数据库，以及中国知网、维普网、万方数据等3个中文期刊数据库，检索范围设定为“题目/摘要（Title/Abstract）”，检索词为“缬沙坦/氨氯地平（Valsartan/Amlodipine）”“高血压（Hypertension）”，检索时限均为建库起至2018年5月。运用Markov模型，基于中国2017年的药品价格与医疗费用，对纳入文献中缬沙坦/氨氯地平复方制剂组与ARB+CCB组患者的有效性和经济性进行对比分析。结果：从医疗卫生系统角度分析，缬沙坦/氨氯地平复方制剂组在Markov模型中非致死性心肌梗死和非致死性卒中状态的人均治疗成本低于ARB+CCB组。与ARB+CCB组比较，缬沙坦/氨氯地平复方制剂组患者治疗的增量效用是质量调整生命年（QALY）每增加0.067 8个单位所需的增量成本为2 916.63元，其增量成本-效果比为42 988.44元/QALY。结论：与ARB+CCB联用相比，缬沙坦/氨氯地平复方制剂治疗高血压可显著降低患者非致死性心肌梗死和非致死性卒中等不良事件的发生，且可为患者节省医疗费用，更具经济性。
关键词 缬沙坦/氨氯地平；血管紧张素Ⅱ受体阻滞药；钙通道阻滞药；高血压；经济性
ABSTRACT OBJECTIVE： To compare effectiveness and economical efficiency of valsartan/amlodipine compound preparation versus angiotensin receptor blockers （ARB）+calcium channel blockers （CCB） in the treatment of hypertension. METHODS： Retrieved from English databases as Medline， PubMed， Cochrane Library， and Chinese databases as CNKI， VIP， Wanfang database， retrieval range were “Title/Abstract”； retrieval terms were “Valsartan/Amlodipine” and “Hypertension”； retrieval time limit was from database establishment to May 2018. By Markov model， based on drug price and medical cost in 2017， the effectiveness and economical efficiency of valsartan/amlodipine compound preparation group in the included literatures were compared with that of ARB+CCB group. RESULTS： From the perspective of medical and health system， treatment cost per capita of nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke in Markov model of valsartan/amlodipine compound preparation group were lower than ARB+CCB group. Compared with ARB+CCB group， incremental utility of valsartan/amlodipine compound preparation group was the incremental cost was 2 916.63 yuan for quality adjusted life year （QALY） increasing each 0.067 8 units. The incremental cost-effectiveness ratio was 42 988.44 yuan/QALY. CONCLUSIONS： Compared with ARB+CCB， valsartan/amlodipine compound preparation for hypertension can significantly reduce the occurrence of adverse events such as nonfatal myocardial infarction and nonfatal stroke， and save the medical expenses for the patients. It is more economical.
KEYWORDS Valsartan/amlodipine； Angiotensin Ⅱ receptor blocker； Calcium channel blocker； Hypertension； Economical efficiency
高血压被认为是心血管疾病最重要的危险因素之一，对心血管疾病的患病率和病死率有重大影响[1]。据报道，2005年全球高血压患病率约为26%，预计到2025年将增加到29%[2]。血压降低可有效预防心肌梗死、心力衰竭等并发症的发生以及中风和肾功能损伤[3-5]。然而，尽管抗高血压药物治疗取得了巨大进步，但血压控制率仍然很低。除了血压控制率低之外，低依从性和缺乏持续性也是患者血压控制不理想的两个主要原因[6-7]。治疗方案的复杂性被认为是导致患者低依从性和缺乏持久性的主要原因。大多数高血压患者需要联合用药来达到降压的目标。2015年，中国高血压防治指南亦指出：根据基线血压水平以及有无并发症等因素，高血压患者在起始治疗时就可采用低剂量的单一药物或两种药物联合治疗[8]。联合用药虽然可以达到降压的目的，但也意味着低效率和潜在的高成本[9]。而另一种降压手段则是使用抗高血压的复方制剂，即将两种药物合成一种片剂或胶囊。有研究显示，与治疗慢性疾病患者或高血压患者的药物自由联合相比，相同抗高血压药物的复方制剂可明显提高患者的依从性并降低医疗成本[10]。但是，有关抗高血压药物复方制剂的药物经济学分析数据很少。缬沙坦/氨氯地平片是全球第一个血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARB）+钙通道阻滞药（CCB）类的复方制剂，其中缬沙坦和氨氯地平均为临床一线抗高血压药[11]。缬沙坦是非肽类血管紧张素Ⅱ受体（AT）拮抗药，对AT1具有高度选择性，可直接作用于AT1发挥抗高血压作用。氨氯地平可直接作用于血管平滑肌，通过扩张血管、增加冠脉血流量来达到降压的目的，此外，氨氯地平的半衰期相对较长，能够有效避免血压快速下降导致的血压大幅波动。研究表明，缬沙坦与氨氯地平联合降压，不仅能有效地控制血压，还可以全面地保护靶器官，从而更有效地预防心脑血管并发症[12-13]。然而，缬沙坦/氨氯地平复方制剂与抗高血压药联用相比治疗高血压时是否更具有经济优势，则并没有相关报道。
为了更好地指导临床实践，明确其获益与风险，为临床治疗和决策者提供循证依据，本文运用药物经济学研究方法对缬沙坦/氨氯地平复方制剂与抗高血压药联用相比治疗高血压的药物经济性进行分析，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 检索策略
檢索Medline、PubMed、Cochrane Library等3个英文期刊数据库，以及中国知网、维普网、万方数据等3个中文期刊数据库，检索范围设定为“题目/摘要（Title/Abstract）”，检索词为“缬沙坦/氨氯地平（Valsartan/Amlodipine）”“高血压（Hypertension）”，检索时限均为建库至2018年5月。共检索出中英文文献47篇。去重后，阅读文献标题和摘要进行初筛，初筛得到8篇文献。进一步获取全文进行复筛，去除心血管不良事件发生率报道不全的文献，最终选择涵盖所有年龄段、样本量较大，且最贴近实际用药情况的1篇文献[14]，作为本研究临床效果的数据来源。
1.2 纳入文献
纳入文献的临床数据来源于台湾的一项关于临床效果和医疗费用的回顾性数据分析。研究人群来自台湾国家健康保险研究数据库（NHIRD）中的门、急诊及住院的高血压患者，年龄在18岁及以上，患者随机分为2组，分别为缬沙坦/氨氯地平复方制剂组，该组均为接受缬沙坦/氨氯地平复方制剂治疗的患者；ARB+CCB组，该组均为接受ARB+CCB类药物随机联用治疗的患者。缬沙坦/氨氯地平复方制剂组患者有3 301例，ARB+CCB组患者有13 204例，两组分别服用药物15个月，缬沙坦/氨氯地平复方制剂的给药剂量为80 mg/5 mg，每日1次。在服药6个月后对两组患者进行12个月的数据跟踪随访。对该研究患者的基线数据进行统计分析，连续变量使用t检验，分类变量使用χ2检验。患者的基线数据分析结果见表1。
1.3 Markov模型构建
Markov模型的基本原理是根据疾病的自然发展，按对健康的影响程度将所研究的疾病划分为不同的状态。模拟时间进程使疾病按照一定的概率相互转换模拟，再结合每个状态的资源成本和健康状态，进而经过多次循环，得出推算的结果。
根据高血压自然病程的转归并参考国外公开发表的相关研究文献结合状态间转移概率的可获得性[15-16]，本研究将高血压患者接受治疗后设置了以下5个状态：高血压无事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、非自然死亡和自然死亡。同一个患者这5个状态不可能在一个时期同时存在，符合Markov模型状态设置原则。在Markov模型状态转换过程中，时间处理单位为固定长度，一个时间处理单位为“一个循环（Cycle）”，因高血压为慢性疾病，相关心血管事件需经历多年才能出现，故本研究设置的Markov循环周期为1年。研究选取的患者进入模型时均处于“高血压无事件”状态，模拟时间为20年，Markov模型见图1。
1.4 成本数据来源
本研究从医疗卫生角度对成本进行分析。成本包括直接医疗成本、间接医疗成本和隐性成本，因间接成本与隐性成本难以衡量，故本研究主要考虑直接成本，即药品成本和住院治疗成本。
1.4.1 药品成本 选择2017年我国市场常见的几种ARB、CCB类药物和缬沙坦/氨氯地平片作为研究药品，查询北京、天津等市发改委网站公示的2017年药品价格，取价格最高药品的中位数作为药品成本。由此得出，缬沙坦/氨氯地平复方制剂价格为49.77元/盒，ARB+CCB药品价格为34.23元/盒。研究药品的具体信息见表2。
1.4.2 治疗成本 Markov模型费用参数包括：高血压及其并发症稳定期的直接医疗费用（药物治疗费用）、急性期住院费用及随访费用。由于临床上发生急性心肌梗死与急性卒中事件后第1年和1年后的治疗成本有较大差异，故在文献检索中分别检索了急性心肌梗死与急性卒中事件第1年和1年后的治疗成本，并在模型中进行相关设置。高血压无事件的状态成本直接来源于相关临床试验。非自然死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的状态成本均来源于文献[15-17]，并根据国内生产总值平减指数（Gross domestic product deflator index，GDPD），以当年国内生产总值（Gross domestic product，GDP）和 2017年的GDP为参考，对文献中数据进行价值换算，得到各状态年治疗费用赋值，见表3。
1.4.3 效用 质量调整生命年（QALYs）是一种将人的生命时值和生命质量结合起来综合评价健康效用的一种方法，其是药物经济学中效用的评价指标。按Markov模型，可通过健康效用值和生存年限计算出QALYs。健康效用值表示个体对不同健康状态的喜好程度，是个体在不确定的情况下作出的优先选择，体现个体某种健康状况的倾向。健康效用值通常用0～1的数值表示，1代表完全健康，0代表死亡。本文中健康效用值参数主要来源于文献[15-18]，死亡、高血压无事件状态、非致死性心肌梗死状态、非致死性卒中状态的健康效用值分别为0、0.98、0.87、0.77。
1.5 敏感性分析
为考察所构建Markov模型的稳定性，结合本研究基线资料特征分别对ARB与CCB类自由联合用药的药品次均成本、贴现率、高血压无事件、卒中和心肌梗死的状态成本及其健康效用值进行一维敏感性分析。两个事件状态的成本采用基线值同时升高或降低25%作为敏感性分析范围，健康效用值的变化范围采用基线值同时升高或降低10%作为敏感性分析范围，资源消耗和健康效果均采用5%的贴现率，考察单因素对模型构建的影响。
1.6 成本-效用分析
成本-效用分析是药物经济学的评价方法之一。增量成本-效果比（ICER）用于多种治疗方案分析时，与成本最低方案相比，每增加一个单位的效果所增加的成本。ICER越低，表明增加1个单位效果所追加的费用越低。
2 结果
2.1 患者药品成本与不良心血管事件发生率
两组患者药品成本与不良心血管事件发生率见表4。
2.2 成本分析
缬沙坦/氨氯地平复方制剂组患者在Markov模型中非致死性心肌梗死和非致死性卒中和死亡状态的人均治疗成本均低于ARB+CCB组。与ARB+CCB组比较，缬沙坦/氨氯地平复方制剂组每年患者的人均增量成本为418.52元。两组患者的人均年成本结果见表5。
2.3 成本-效用分析
利用Markov模拟，对缬沙坦/氨氯地平复方制剂组和ARB+CCB组进行队列模拟。与ARB+CCB组比较，缬沙坦/氨氯地平复方制剂组患者治疗的增量效用是QALY值每增加0.067 8个单位所需的增量成本是2 916.63元，ICER为42 988.44元/QALY。在增量分析中，国内还没有关于ICER价值的统一标准，根据世界卫生组织（WHO）宏观经济学和中国药物经济学评价指南（2011版）建议的意愿支付界值进行判断[19]：ICER<均GDP，增加成本完全值得；人均 GDP
2.4 敏感性分析
敏感性分析的龙卷风图见图2。
由图2可知，对模型影响最大的变量是ARB与CCB类自由联合用药的药品次均成本，其次是高血压无事件状态的效用值及卒中状态的效用值，而心肌梗死状态的效用值及心肌梗死和卒中状态的成本对模型影响最小。
3 讨论
缬沙坦/氨氯地平复方制剂采用小剂量合并用药作为抗高血压的一线治疗方案，可增强疗效、改善患者依从性，减少器官损伤和不良反应。 此两种复方组合是一种合理的配伍，可提高疗效，降低药品不良反应发生率。目前，药物治疗是控制原发性高血压最有效的治疗方法，但我国高血压患者服药率仅为24.8%，血压控制在正常范围者只有5.8%[20]。而患者服药依从性的好坏直接影响高血压药物治疗的效果[21]。目前70%～80%的老年人患有心脏病、高血压或糖尿病等慢性病，其中35%的老年人同时患有两种或两种以上的慢性疾病[22]，需要长期治疗，若为中重度高血压，需服用的抗高血压药物可能就有2～3种以上。其用药种类、剂量和次数过于复杂，加之老年人，年龄大，记忆力差，经常出现多服、漏服或误服的现象。固定剂量的缬沙坦/氨氯地平片复方制剂既能减轻患者的经济压力，又能减轻其心理负担，减少每天服药次数，减少漏服概率，增加长期用药可能性，值得老年高血压患者临床参考应用。
在与ARB+CCB药物自由联合对比的经济性分析中，本文建立了长期Markov模型来能反映缬沙坦/氨氯地平复方制剂在降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中等不良事件的发生所带来的长期获益，决策分析模型模拟的个体化治疗方案虽然不能直接应用于临床实践，但能够为临床试验研究者筛选较优的、成本-效果好的临床试验设计方案，进而在未来的临床试验中进行检验。本研究结果显示，缬沙坦/氨氯地平复方制剂组可在降低非致死性心肌梗死和非致死性卒中等不良事件方面给患者带来更高的临床获益，并节约患者的医疗费用。而成本-效用分析显示，与ARB+CCB组比较，缬沙坦/氨氯地平复方制剂组的ICER为42 988.44元/QALY，其明显低于传统的成本-效用分析阈值[包括英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）应用的20 000～30 000英镑，WHO提出的3倍人均GDP]。因此二者更具成本-效用，增加的成本完全值得。临床试验还显示，治疗时缬沙坦/氨氯地平复方制剂组患者的依从性明显高于ARB+CCB组，因无法直接体现为医疗费用的变化，该获益未能在本分析中体现。如将上述因素纳入分析，缬沙坦/氨氯地平复方制剂的治疗或将进一步节约治疗成本，其经济性优势也将更加显著。另外，目前研究角度是医疗卫生服务，而决策必须考虑社会学影响，笔者后期将从社会视角进行成本-效果分析，并增加考虑直接非医疗的间接成本以及无形成本等。
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（收稿日期：2018-05-24 修回日期：2018-07-24）
（编辑：邹丽娟）
