葶苈大枣汤合桂枝茯苓丸治疗AECOPD加重期痰浊瘀肺证临床分析

程正良 臧发荣 夏 芳 钱超杰 卢火佺

[浙江大学医学院第二医院长兴院区（长兴县人民医院）呼吸肿瘤科，浙江 湖州 313100]

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流持续受限为特征的进行性发展的肺疾病。本病病程时间长，病情发作反复[1]，呼吸道感染容易诱发短期内发生以咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，伴发热等炎症明显加重为主要表现的急性加重（AECOPD）。慢阻肺患者平均每年约发生0.5～3.5次的急性加重，这也是导致慢阻肺患者病情加重甚至死亡的重要原因。目前临床上AECOPD的治疗原则主要是以减轻急性加重的临床表现，预防再次急性加重为主，并根据病情或伴随疾病严重程度的不同进行分级治疗。由于AECOPD发病因素的多源性以及疾病进展的快速性，单一治疗往往难以控制加重期疾病的快速进展，因此临床上倾向于选择包括控制性氧疗、支气管扩张、糖皮质激素、抗菌药物、经验性抗病毒、呼吸兴奋剂、机械通气等在内的综合治疗方案，然而西医对AECOPD治疗虽然起效快，但是维持时间短，且给药副作用明显。若配合中医药治疗，则能够在改善肺功能，减轻急性症状等方面表现出独特的优势，且不良反应较少。AECOPD多为邪恋正虚，本虚标实，本虚以肺、脾、肾三脏不足为主，标实则为痰、瘀及外感六淫，而以邪实为急，痰浊瘀肺为其主要证型。近年来，大量临床研究证实[2-3]，运用中西医结合疗法治疗痰浊瘀肺型的AECOPD效果显著，不仅能够缓解临床症状，而且还能增强患者体质，减少缓解后的发病次数，保护肺脏。故本研究观察葶苈大枣泻肺汤合桂枝茯苓丸加味中西医结合疗法干预痰浊瘀肺型AECOPD，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年1月1日—2017年12月31日收治的80例符合纳入标准的痰浊瘀肺型COPD急性发作期患者为研究对象，根据随机数字表法分为对照组和研究组，每组40例。其中，对照组男性28例，女性12例；年龄40～74岁，平均年龄（61±7） 岁；Ⅰ级4例，Ⅱ级17例，Ⅲ级19例；研究组男26例，女14例；年龄40～75岁，平均年龄（60±8） 岁；Ⅰ级6例，Ⅱ级18例，Ⅲ级16例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》制定标准。COPD的诊断应根据病史、临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等资料，综合分析确定。存在不完全可逆性气流受限是诊断COPD的必备条件，用支气管舒张剂后，第1秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC%）＜70%可确定为不完全可逆性气流受限，肺功能检查时诊断COPD的金标准。AECOPD是指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变药物治疗方案，患者常有呼吸道短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重，痰量增多，脓性或黏液脓性痰，可伴有发热等炎症明显加重的表现。

1.2.2 中医诊断标准 诊断及分型参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准（2011年版）》，诊断为痰浊阻肺兼血瘀型：症见：（1） 咳嗽或喘息、气短；（2）痰多、白黏或呈泡沫状；（3）胃脘痞满或腹胀；（4）口黏腻，或纳呆或食少；（5）舌苔白腻，或脉滑或弦滑；（6） 面色紫暗；（7） 唇甲青紫；（8） 舌质紫暗或有瘀斑或瘀点；（9）舌下络脉迂曲、粗乱。符合上述 （1）、 （2） 项及 （3）、 （4）、 （5） 中的2项，合并（6）、（7）、（8）、 （9） 中的1项，即为痰浊瘀肺型。1.3纳入标准 （1）符合COPD西医诊断且为急性加重期患者；（2）符合中医诊断痰浊瘀肺型标准者；（3）本次病程在72 h内；（4） COPD临床严重程度Ⅰ～Ⅲ级；（5） 年龄40～75岁，性别不限；（6） 知情同意，可配合治疗者。

1.4 排除标准 （1）稳定期患者；（2）COPD临床严重程度Ⅳ级；（3）合并肺癌、肺结核、肺栓塞、气胸、支气管扩张、支气管哮喘等严重肺疾病；（4）神志不清、无法语言交流及患有精神类疾病者；（5）对本研究药物过敏者；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）合并心、脑、肝、肾、消化、血液、内分泌等系统需要紧急治疗的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 按照COPD急性发作期住院治疗原则进行常规处理，具体方案如下：（1）予低流量持续性鼻导管吸氧，1.0～2.0 L/min；（2）多索茶碱（索霁） 注射液200 mg，微泵静注，2次/d；（3） 盐酸氨溴索（兰苏）注射液30 mg，微泵静注，2次/d；（4） 美洛西林舒巴坦钠针（开林）3.75 g，静脉滴注，每8 h 1次，并尽早根据细菌培养及药敏结果选择敏感抗菌药物抗感染；（5）补充水、电解质、营养等对症支持治疗。

1.5.2 研究组 在对照组治疗的基础上，给予葶苈大枣泻肺汤合桂枝茯苓丸加减，组成包括葶苈子15 g，大枣15 g，桂枝12 g，茯苓12 g，牡丹皮12 g，生白芍9 g，赤芍9 g，桃仁9 g。以水煎煮：加水400 mL，浸泡30 min后，煎至200 mL，煎1次，早晚分服。2组疗程均为10 d。

1.6 观察指标

1.6.1 生化指标 分别于患者治疗前后各进行1次PH、PaO2、PaCO2、BE、HCO3-指标的检测。

1.6.2 COPD评估测试 分别于患者治疗前后各根据COPD评估测试（CAT）[4]对患者生活质量进行1次评分，包括咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、日常活动受限、情绪失落、睡眠障碍、精神疲倦8个方面。依据患者自身情况对各项目进行打分，每个项目0～5分（完全没有为0分，十分严重为5分），总分0～40分。

1.6.3 症状体征评分 分别于患者治疗前后各进行一次咳嗽、咳痰、喘息、纳呆、腹胀、面色或唇甲青紫、舌质等情况按4分制评分：正常、轻度、中度、重度分别记0分、1分、2分、3分。

1.6.4 疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%为临床控制；临床症状或体征有改善，但不如临床控制者，积分减少≥30%为有效；临床症状或体征无明显改善甚至加重，积分减少＜30%为无效。

1.7 统计学方法 采用SPSS 22.0进行数据处理分析。计量资料以均数±标准差（x±s）描述，组间比较采用t检验，计数资料采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义；P＞0.05无统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血气分析比较 对照组和研究组治疗后的PH、PaO2、BE和HCO3-较治疗前均显著升高，同时对照组和研究组治疗后的PaCO2较治疗前显著降低，其差异均具有统计学意义（P＜0.05）。另外，2组间治疗后pH、PaO2、PaCO2、BE和HCO3-的差异均具有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。见表1。

表1 治疗前后血气分析比较 （例，x±s）

2.2 治疗前后CAT积分比较 治疗后对照组和研究组的CAT积分分别是 （20.58±4.68） 和 （14.60±3.03），较治疗前2组的CAT积分 （28.05±3.47） 和 （28.55±4.03） 明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。另外研究组治疗后的CAT积分降低更为明显，降低幅度与对照组治疗后相比差异有统计学意义（P＜0.05） （见表2）。

表2 治疗前后CAT积分比较 （x±s）

2.3 治疗前后症状体征积分比较 2组治疗后对于患者咳嗽、咳痰、喘息、纳呆、腹胀、面色唇甲青紫和舌紫暗等症状体征的改善情况均优于治疗前（P＜0.05）。另外，治疗后研究组中的各项症状体征与对照组相比皆呈降低的趋势，其中在咳嗽、咳痰、喘息和腹胀的差异有显著性意义（P＜0.05），但是纳呆、面色唇甲青紫和舌紫暗的差异无统计学意义（P＞0.05），这可能与病例样本数不够大以及治疗时间不够长有关（见表3）。

表3 2组患者治疗前后症状体征积分比较 （例，x±s）

2.4 临床疗效比较 从CAT评估测试角度分析，通过比较治疗前后2组患者的CAT评分来判断干预药物的临床疗效，研究组的临床好转率为85.0%（34/40），较对照组的57.5%（23/40）明显增高；从临床症状角度分析，通过比较治疗前后2组的症状体征来判断干预药物的临床疗效，研究组的总有效率87.5%（35/40），较对照组的65%（26/40）明显增高，以上数据对比存在显著差异（P＜0.05），具有统计学意义。同时可见2种方法对临床疗效的比较结果相近，因此均可以作为临床试验中对疗效进行评估的有效手段。见表4～5。

表4 临床疗效比较 [例(%)]

表5 2组临床疗效比较 [例(%)]

3 讨论

AECOPD最常见的原因是上呼吸道病毒感染和气管-支气管感染，气道内细菌负荷增加或气道内出现新菌株，感染后引起的特异性免疫反应及中性粒细胞炎症。细菌、病毒感染以及空气污染均可诱发急性加重。根据AECOPD的临床表现，早在《黄帝内经》中即有“肺病者，喘息鼻张”“肺高则上气肩息”“是动则病肺胀满膨膨而喘咳”“肺之蜜，喘而两胁满”等此类对AECOPD症状、病因及病位的相关描述，并将其归于“咳嗽”“喘证”“肺胀”等范畴。历代医家认为AECOPD病位在肺，病机以标实为急，多因外感而发，感受外邪，内舍于肺，肺失清肃，而致气机升降失常，津液疏布障碍，聚湿生痰，痰凝日久，阻滞气血，停滞成瘀，故痰瘀潴留是其病理核心。近来众多学者基于文献对AECOPD的证候要素进行挖掘分析，数据结果显示痰、瘀为最主要的病因，分别占71.54%、36.2%，累积构成比为71.53%，由此可见，痰浊瘀肺是AECOPD最常见也是治疗难度最大的证型。

葶苈大枣泻肺汤，由葶苈子、大枣组成，主治痰饮停肺，泻肺行水。本方取葶苈子祛痰利水之功，大枣调补中气之效。两者合用，葶苈子性猛力峻得大枣甘温安中而不伤正。桂枝茯苓丸，由桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁组成，主治活血化瘀，消症散结。取桃仁、牡丹皮活血化瘀之用，桂枝温通血脉之力，加茯苓淡渗利湿而行恶血，白芍调营和血，祛瘀血，生新血，全方共奏化瘀生新，调和气血之效。两方合和加减，除湿化痰，活血祛瘀，降气平喘，开泄肺气，对痰浊瘀肺型AECOPD疗效显著。目前研究认为，AECOPD的病理生理学改变在于肺部因慢性炎症所导致的黏液分泌增多、肺纤毛功能的失调、肺部气流持续受限、气体交换失调、肺动脉高压及肺心病等。而现代药理学研究发现，葶苈子有明显的强心利尿作用，且其含有的葶苈苷能显著降低右心室收缩压、右心室舒张压以及肺动脉平均压[5]。大枣中的环磷酸腺苷具有维持平滑肌舒缩平衡，对心功能不全、冠心病等具有良好作用[6-7]，其包含的红枣多糖能够有效止咳、祛痰。桂枝、茯苓、牡丹皮、芍药均具有抗炎、抗菌[8-9]的作用，其中牡丹皮、芍药还能明显提高冠脉流量[10-11]。这提示了葶苈大枣泻肺汤合桂枝茯苓丸的使用可减轻AECOPD患者的心肺负荷， 提高患者肺通气功能，改善急性缺氧状况，控制炎症反应，从而在发作期迅速控制病情进展。

综上所述，虽然目前西医对AECOPD的治疗颇为有效，能够在发作期迅速缓解、控制病情，但在长期疗效以及药物副作用等方面仍存在明显不足。秉承中医“急则治其标，缓则治其本”的理念，中医因其审证求因，辨证施治的特点，不仅在COPD缓解期存在明显疗效，增强患者体质，减少疾病发作次数，延长疾病发作间期，同时在疾病发作期结合西医的治疗，能更有效地控制病情，缓解临床症状，改善肺功能，提高生活质量[12]。因此运用中西医结合治疗AECOPD在减轻并发症以及提高患者治疗信心均具有重要意义。