乳腺癌患者新辅助化疗前后肿瘤组织ER、PR、Her-2的表达变化研究

李学刚

乳腺癌是常见于育龄女性的恶性肿瘤，在我国的发病率呈逐渐增加的态势，据统计，乳腺癌占比女性恶性肿瘤的7%～10%[1]。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)在乳腺癌治疗中应用较为广泛，优势体现在保乳率和局部肿瘤降期这两个方面，目前已经作为乳腺癌的首选医疗方案，可以转化那些不可手术的患者的病灶到适合手术的程度；还可以综合判断病变部位对化疗药品的敏感性，从而为后续的治疗提出指导建议[2]。在临床实践中，通过免疫组化(IHC)手段区分的，PR、ER、HER-2等分子类型，可以区分乳腺癌的类型，还可以对分子类型的观察来判断治疗的效果和预后的指标[3]。本研究对87例乳腺癌患者新辅助化疗前后ER、PR、HER-2表达情况进行分析，现将相关情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以我院2015年9月至2016年9月收治的87例乳腺癌患者为研究对象，入组患者均未经放、化疗及内分泌治疗，均经空心针穿刺确诊为乳腺癌。排除远处转移，患者Karnofsky 评分在80分以上，患者年龄26～69岁，平均年龄为(47.2±7.3)岁，肿瘤直径为2.7～11.4 cm，平均直径为(6.4±1.1)cm。患者资料完整，签署知情同意书。本研究经院伦理委员会审核批准。

1.2 免疫组化法

ER、PR、Her-2的染色切片在10×40 高倍光学显微镜下观察，通过随机选择的阳性细胞百分率判定。ER 和 PR 在细胞核定位，以细胞核出现棕黄色颗粒为阳性表达，表达强度分为4级，阳性细胞>10%为阳性。Her-2 在细胞膜定位，以细胞膜或细胞质出现棕黄色颗粒为阳性表达，表达强度分为4级，阳性细胞>10%为阳性。

1.3 分子分型

Luminal型：ER 阳性，Her-2 阴性或Her-2 过表达；Her-2 过表达型：ER、PR 阴性，Her-2 过表达；三阴性型：ER阴性、PR阴性、Her-2阴性[4]。

1.4 治疗方法

根据患者情况选择新辅助化疗方案，21例TEC方案 (多西紫杉醇75 mg/m2d1+表阿霉素60 mg/m2d1+环磷酰胺500 mg/m2)；39例TE方案(多西紫杉醇 75 mg/m2d1+表阿霉素 60 mg/m2d1)；CEF 方案 17 例(环磷酰胺500 mg/m2d1+表阿霉素85 mg/m2d1+氟尿嘧啶500 mg/m2d1)；10例TC方案(多西紫杉醇75 mg/m2d1+环磷酰胺 500 mg/m2d1)。每个周期间隔时间为21 天，白细胞低者予 G-CSF 辅助治疗[5]。

1.5 疗效评价

疗效评价参照实体肿瘤疗效评价标准。完全缓解(CR)：患者病灶消失；部分缓解(PR)：病灶基线直径降低在30%以上；病情进展(PD)：出现新病灶，或病灶基线增加超过20%；病情稳定(SD)：病灶基线增加低于20%或降低低于30%。有效=CR+PR[6]。

1.6 统计学处理

数据采用 SPSS 18.0软件分析，数据以率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分型疗效情况

本研究87例乳腺癌患者经免疫组化分型，Luminal型21例，缓解率为61.9%；Her-2过表达型39例，缓解率为82.1%；三阴性型27例，缓解率为92.6%。组间差异具有统计学意义(F=3.54，P<0.05)。见表1。

表1 不同分型乳腺癌患者疗效情况比较/例

2.2 ER、PR、Her-2治疗前后情况

ER、PR、Her-2表达在新辅助化疗前后均有变化，但表达差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 ER、PR、Her-2 在新辅助化疗前后的对比

3 讨论

乳腺癌在女性的恶性肿瘤中发病率最高，对女性的身心健康有严重的危害。乳腺癌在中后期可以发展为全身性的疾病，在治疗中应采取比较综合的手段。目前，手术清除病灶仍然是比较直接的有效的方法[7]。同时，新辅助化疗可以灭杀微小的转移病灶，达到肿瘤降期的效果，可以为手术治疗创造更加有利的条件。在术后阶段，化疗可以抑制残留癌变细胞的繁殖和转移，为更加系统的治疗赢得时间。当前，新辅助化疗已成为临床治疗乳腺癌的重要手段之一[8]。但是，新辅助化疗在一些乳腺癌患者的治疗中表现并不显著。故此，探讨新辅助化疗治疗对不同患者的差异化特点是比较重要的课题。

本研究结果显示不同乳腺癌分子亚型疗效差异显著，其中Luminal 型缓解率较低(61.9%)，Her-2 过表达型缓解率为82.1%，三阴性型乳腺癌缓解率为92.6%。有研究指出，新辅助化疗后的ER表达状态实际是发生了变化的，新辅助化疗后的乳腺癌病灶的ER表达阳性率是上升的。造成这种现象的原因可能是病灶的异质性和空巧针采集标本监测环节的不一致性，如果只是分析实验组的数据，上述这些原因可能会影响化疗药物对免疫组化指标的作用判断，也有可能减小新辅助化疗对免疫化指标的效果，使实验组数据不能真实表现ER的改变情况。说明化疗药物的使用确实可以改变ER 的表现状态[9]。其他研究学者也还证实了，新辅助化疗对化疗前ER表现阴性的患者更加敏感。所以，可以将ER的表达状态作为新辅助化疗的敏感预测指标。ER的阳性表达率化疗后会有上升的表现。由于乳腺癌的肿瘤细胞早期来源于ER和PR表达均为阳性的正常的组织细胞，因此，通过新辅助化疗的手段可以帮助阳性ER细胞保留较多的肿瘤细胞向正常方向的转化，使激素受体更加趋向正常[10]。

雌性激素和雌激素受体结合诱导产物称之为PR。雌激素在PR的合成过程中起到了启动作用。PR又能保证雌激素受体复合体转移到细胞核中数量和合成数量的平衡关系。雌激素和雌激素受体ER结合后的主要作用为，形成一些新类型的蛋白。而雌激素的最终作用产物有PR蛋白。ER和PR在生物学上的作用有紧密的相关性。PR与ER有明显的正相关关系。ER作用的起效对PR的生成有明显的因果关系。但在实验中未发现这种相关关系的表现。分析比对发现，PR的变化情况与ER的变化情况不同。说明新辅助化疗没有对PR表达状态的改变。这种现象的原因可能来自于，PR在乳腺中不是呈均匀分布的，PR的阳性表达率在总体上明显低于ER。Her-2在细胞的分化和繁殖上起着重要的作用，它是一种由调节功能的促进增殖因子[11]。Her-2过量可以表达为乳腺癌细胞的转移能力强，快速的复发和转移，预后效果较差。新辅助化疗亦不能对Her-2的表达状态产生改变。通过新辅助化疗手段治疗后不能改变Her-2的扩增速度。Her-2的扩增的速度在肿瘤的早期加快较为明显，Her-2也有过度的表达状态，这种表达的状态和扩增的速度在乳腺癌肿瘤的发展过程中没有变化。Her-2的基因增殖很少会对Her-2增殖产生影响。Her-2基因的增殖主要影响的是乳腺癌细胞的转移能力。新辅助化疗对Her-2的基因影响较小[12]。本研究结果显示，ER、PR、Her-2表达在新辅助化疗前后均有变化，但治疗前后表达差异无统计学意义(P>0.05)。研究结果和同类研究结论基本吻合。

总之，不同分子亚型乳腺癌对新辅助化疗疗效差异明显，对治疗方案的选择具有重要意义。新辅助化疗前后患者ER、PR、Her-2 表达情况无明显差异。