分次伽马刀治疗大体积脑转移瘤的疗效及预后分析

高扬　王洪乾　蒙富斌

【摘要】 目的 探讨分次伽马刀治疗大体积（直径≥3 cm）脑转移瘤的疗效和不良反应，并分析其预后因素。方法 选取使用伽马刀治疗的大体积脑转移患者46例，肿瘤体积范围14.1～50.9 cm3，中位体积24 cm3。用 50%等剂量曲线包括靶区，剂量为 4.5～6 Gy/次，共照射5～8次，每周照射5次。生存期采用Kaplan-Meier分析，組间生存率对比采用Log-rank检验，多变量分析采用COX回归模型。结果 治疗后临床症状改善率为 81.1%（30/37），有效率为80.4%（37/46），局部控制率为89.1%（41/46）。1年和2年总生存率分别为45.6%和21.7%，中位生存期11个月。多因素分析结果显示KPS评分低、原发灶未控和颅外转移是预后不良因素（P<0.05）。结论 分次伽马刀治疗大体积脑转移瘤效果确切，不良反应轻。KPS评分低、原发灶未控和颅外转移是预后不良因素。

【关键词】 脑转移瘤；伽马刀；分次

中图分类号：R739.4 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.020

【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and adverse reactions of fractionated Gamma knife in the treatment of large brain metastases（diameter≥3 cm），and to analyze its prognostic factors.

Methods 46 cases of large brain metastases treated with Gamma knife were selected.Tumor volume ranged from 14.1 to 50.9 cm3，with a median volume of 24 cm3. 50% isodose curve was used to include target area with dose of 4.5 to 6 Gy/time，and total irradiation was 5 to 8 times，5 times a week.Survival time was analyzed by Kaplan-Meier analysis，survival rates between groups were compared by Log-rank test，and multivariate analysis by COX regression model.Results After treatment，the improvement rate of clinical symptoms was 81.1%（30/37），effective rate was 80.4%（37/46），and local control rate was 89.1%（41/46）.The total survival rate of 1 and 2 years was 45.6% and 21.7%，respectively，and median survival period was 11 months.Multivariate analysis showed that low KPS score，uncontrolled primary focus and extracranial metastasis were factors of poor prognosis（P<0.05）.Conclusion Fractionated Gamma knife is effective in the treatment of large brain metastases with mild adverse reactions.Low KPS score，uncontrolled primary focus and extracranial metastasis are factors of poor prognosis.

【Key words】 brain metastasis；Gamma knife；fractionation

脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，发生率约为颅内原发肿瘤的 10 倍。8%～10% 的恶性肿瘤患者会发生颅内转移，尸检报道的结果甚至比这个概率更高。脑转移瘤患者在没有任何干预情况下只有1～2个月的自然生存期[1]。脑转移瘤治疗方案包括手术切除、全脑放疗（WBRT）和立体定向外科（SRS）。治疗方案选择根据转移病灶大小、数目、部位和患者一般情况决定。以往全脑放疗为不能手术脑转移患者的常规治疗方案，但随着放疗技术发展，SRS逐步成为主流，临床上多采用单独SRS或WBRT联合SRS治疗。因考虑脑组织损害，根据以往观点，SRS一般用于小于3 cm病灶，对于大于3 cm的脑转移瘤，SRS为相对禁忌证。伽马刀为SRS代表技术之一，对于大体积脑转移瘤应用伽马刀SRS治疗报道相对较少。我院于2011年1 月至 2016 年 1 月使用分次伽马刀治疗大体积脑转移瘤46例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选取2011年1月至 2016 年1月期间我院使用伽马刀治疗的大体积脑转移瘤患者46例。年龄36～72岁，平均（50.9±10.1）岁。其中男28例，女18例；年龄≥60岁13例，年龄<60岁33例；Karnofsky（KPS）评分≥70分30例，<70分16例；原发肿瘤：肺癌22例，乳腺癌12例，其他肿瘤12例；脑转移个数：1个18例，2～3个28例。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）原发灶病理诊断明确；（2）MR检查存在脑转移病灶，至少一个直径≥3 cm；（3）预计生存期大于3个月；（4）脑转移病灶≤3个。排除标准：（1）原发灶病理诊断不明确；（2）脑转移病灶小于3 cm；（3）脑转移病灶>3个；（4）预计生存期小于3个月。

1.3 治疗方法

（1）定位扫描：真空垫固定身体及头罩固定头部，模拟定位CT行增强CT扫描，层厚2.5 mm。扫描范围包括全脑。（2）GTV定义为影像学见脑部转移瘤，PTV为GTV外放3 mm。（3）治疗机器旋转式钴60立体定向放射治疗系统-伽马刀，用 50%等剂量曲线包括PTV， PTV剂量30～36 Gy， 4.5～6 Gy/次， 总共照射5～8次，每周照射5次。治疗期间给予甘露醇及地塞米松静脉滴注脱水降低颅内压治疗。

1.4 治疗资料

患者脑肿瘤体积范围14.1～50.9 cm3，中位体积24 cm3。治疗分割模式：4.5 Gy×8次11例（23.9%），5 Gy×7次23例（50%），6 Gy×5次12例（26.1%）。

1.5 临床观察

治疗前行颅脑增强MR检查，伽马刀治疗后1个月及3个月复查颅脑MR，此后每3个月复查MR，对比治疗前后患者病灶变化，同时记录患者治疗前后症状改变及毒副作用。观察生存时间：以患者开始伽马刀治疗时间为开始时间，研究结束时仍存活的患者以末次随访 2018 年 6月 5 日为终点；死亡患者以死亡日为终点。

1.6 疗效及不良反应评价

治疗后3个月评价治疗效果，根据实体瘤疗效评价标准1.1版分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）。按照常见不良反应事件评价标准4.0版评价不良反应。

1.7 统计学方法

采用SPSS l7.0软件进行统计学分析，生存期采用Kaplan-Meier分析，组间生存率对比采用Log-rank检验，多变量分析采用COX回归模型，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 临床症状变化

完成治疗后随访时间2～35个月，中位随访期12个月。治疗前37例患者存在神经系统症状，经过治疗后 30例（81.1%）临床症状改善，有5 例（13.5%）临床症状稳定，只有2例（5.4%）患者症状加重，治疗前后神经系统症状变化如表1所示。

2.2 疗效评价

治疗结束后 3个月评价治疗效果，本组患者 CR为9例（19.5%），PR为28例（60.9%），SD为4例（8.7%），PD为5例（10.9%）。有效率（CR+PR）为80.4%，局部控制率（CR+PR+SD）为89.1%。患者1年和2年总生存率分别为45.6%和21.7%。中位生存期11个月。

2.3 不良反应

本组患者伽马刀治疗过程中出现头痛、呕吐症状5例（10.9%）为Ⅰ级，1例（2.2%）Ⅱ级，乏力症状4例（6.5%）为Ⅰ级，给予加强脱水降低颅内压处理后症状消失，不良反应轻，所有患者均完成放疗计划，无治疗相关死亡病例。

2.4 影响预后的单因素分析

对可能影响生存的因素如KPS评分、年龄、性别、脑转移瘤个数、原发灶是否控制、有无颅外转移等应用Log-rank检验进行单因素分析，分析结果如表2。

2.5 影响预后的多因素回归分析

单因素分析显示预后有关因素包括KPS评分、原发灶控制、颅外转移（P<0.05）。将3个因素利用COX回归进一步分析，结果如表3，显示KPS评分、原发灶控制、颅外转移与脑转移瘤患者生存期相关（P<0.05）。

3 讨 论

脑转移瘤为临床成人常见颅内肿瘤，治疗方法除了化疗，还包括类固醇药物、手术切除、WBRT和SRS。类固醇治疗中位生存期为2个月，WBRT为4～6个月，单个病灶手术切除中位生存期为9～14.5个月[2～3]。脑转移瘤患者往往由于肿瘤位置、多发、合并症、一般情况差等原因无法手术。SBS报道的局部控制率为71%～96%，中位生存期为7～13.5个月[4～7]。相对以往治疗手段，SRS具有更好的局控率和生存时间。SRS最初定义为使用立体定向放疗方法单次大剂量照射靶区，周围正常组织受照射量少。现在对于SRS定义分次逐渐增加至5次。脑转移瘤的α/β比值高，对分次照射比较敏感[7]，保证总生物量同时适当增加放療次数有利于增加局部控制效果。

伽马刀是SRS代表技术之一，其治疗特点为单次照射剂量大，照射精度高，头部照射精度误差仅为1 mm，照射剂量集中于靶区，靶区边缘剂量迅速跌落。伽马刀治疗脑转移瘤通过γ射线集聚在脑转移靶区内 ，最大限度杀死肿瘤细胞，同时最大限度保护周围脑组织。一些学者认为伽马刀对脑转移瘤的聚焦式照射可提高疗效，是脑转移瘤治疗的重要手段[8]。目前的研究表明，SRS可作为直径小于3 cm，特别是个数小于3个的脑转移瘤的首选治疗方案[9]。但国外一些学者应用伽马刀治疗大体积脑转移瘤，取得了良好的效果，且有较低的毒副反应[9～10]。Higuchi Y等[9]应用伽马刀治疗43例大体积脑转移瘤，剂量30 Gy分3次照射，1年局部控制率75.9%，中位生存期8.8个月，1年内因脑转移死亡患者仅为18.8%。Yomo等[10]应用伽马刀治疗58例大体积脑转移瘤，50%等剂量曲线包绕照射靶区，剂量20～30 Gy，分两次照射，间隔3到4周进行照射，结果1年局部控制率61%，1年总生存率45%，2年总生存率20%，中位生存期11.8个月。这些研究证实了伽马刀治疗大体积脑转移瘤是安全有效的。本研究中，采用5～8次的分次模式对脑转移瘤进行照射，相对以上国外报道的2～3分次，次数增多，脑转移瘤α/β比值高而正常脑组织α/β比值低[7]，增加放疗次数有利于杀灭肿瘤细胞而保护周围正常脑组织。本组患者局部控制率89.1%，优于以上研究，1年和2年总生存率分别为45.6%和21.7%，与多数应用SRS治疗脑转移瘤的研究报道结果相似[4～7，10，11]。本组患者中位生存期11个月，与既往WBRT的4～6个月的中位生存期相比明显延长，与一些使用伽马刀治疗脑转移瘤的报道相似[4～6.10]，治疗相关不良反应较轻，大部分为Ⅰ级。

关于SRS治疗脑转移瘤，目前治疗模式为WBRT+SRS或单独SRS。SRS是否需要联合WBRT目前存在一定争议，SRS联合WBRT可降低颅内局部复发概率，但WBRT为对脑组织无差别照射，治疗后患者易出现认知功能下降。国外[12]研究对213例有1～3个脑转移瘤患者随机分为单独SRS和SRT+WBRT两组治疗，SRS+WBRT中位生存期为7.5个月，而单独SRS为10.7个月，但联合治疗组认知功能下降明显，该研究结论：尽管SRS+WBRT能有效降低颅内复发率但没有改善生存率。本研究单独应用伽马刀治疗而没有联合WBRT。因联合WBRT时，为减轻毒副作用需降低SRS剂量，但肿瘤体积越大为提高肿瘤控制率应给予较大剂量照射。治疗大体积脑转移瘤时，联合WBRT而给予较小剂量SRS照射，出现大体积肿瘤得到小剂量照射的矛盾治疗，从而降低局部效果。本研究中脑转移瘤照射剂量30～36 Gy，根据伽马刀剂量分布特点，肿瘤中心等效生物剂量可达100 Gy以上，局部控制率89.1%，与多数SRS研究相似[4～7]。对于有限个数（≤3个）的大体积脑转移瘤，单独SRS可能更加有利于提高肿瘤局部控制率。

本研究通过单因素筛选及多因素分析结果显示，KPS评分、颅外转移、原发灶是否控制是影响脑转移瘤患者预后的主要因素，与一些研究结果基本一致[4，13，14]。KPS评分是反映脑转移患者各器官功能情况，受颅内、颅外病灶等多因素影响，本研究显示KPS≥70分脑转移瘤患者预后较好，该类患者应采取积极治疗方案。原发灶控制也是影响脑转移瘤患者的重要预后因素，在原发灶控制的脑转移瘤患者中，即使是大体积脑转移瘤，应用伽马刀能明显改善生存期，此类患者应给予伽马刀治疗。脑转移瘤合并颅外转移较常见，在实施伽马刀治疗后积极治疗颅外转移病灶可进一步改善生存期，应联合化疗、放疗、靶区治疗、免疫治疗等多种治疗手段综合治疗。

综上所述，分次伽马刀治疗大体积脑转移瘤的效果确切，不良反应可接受，是治疗大体积脑转移瘤的有效方法， KPS评分低、原发灶未控和颅外转移是影响预后主要不良因素，伽马刀最佳剂量及分次模式仍值得进一步研究。

参 考 文 献

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（收稿日期：2018-06-12 修回日期：2018-08-16）

（编辑：梁明佩）