云南红药胶囊联合阿托伐他汀治疗术后复发性慢性硬膜下血肿疗效及对血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚体水平的影响

张春良,朱 峰,陈雪飞,刘 强，李 芳

(河北省保定市第二中心医院,河北 保定 072750)

慢性硬膜下血肿是指颅内出血聚集在脑膜下隙后，经过3周时间液化形成的病理性炎症性疾病，该病的发病原因多为外伤性颅脑损伤，占颅内血肿的20%～22%[1]。目前，颅骨钻孔引流术是治疗该病的首选方法，但有9%～25%的患者可发生术后复发性慢性硬膜下血肿，这不仅加重患者神经功能障碍，还影响患者日常生活能力和生活质量[2-3]。因此，如何有效治疗术后复发性慢性硬膜下血肿，促进血肿吸收，改善神经功能康复和预后已经成为临床面对的棘手问题。既往多采用西医治疗，如给予扩张脑血管、营养脑神经、脱水、维持水电解质平衡等治疗，但疗效不甚满意。近些年中西医结合治疗该病受到临床的青睐[4]。鉴于此，本研究观察了云南红药胶囊联合阿托伐他汀治疗术后复发性慢性硬膜下血肿的疗效及对血清白细胞介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚体水平的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2015年1月—2017年1月我院收治的76例术后复发性慢性硬膜下血肿患者，均有明确的颅脑外伤病史，既往因硬膜下血肿而在我院接受过颅骨钻孔引流术治疗；本次术后复发时间为3～12(5.0±1.2)周，本次复发诊断符合《神经外科学教程》[5]相关标准，且经过脑CT或者MRI检查证实，血肿量<50 mL，血肿厚度<5 mm，中线移位<10 mm(无脑疝风险)。排除严重的心、肝、肾功能障碍者，脑卒中史者，昏迷者，合并高血压、糖尿病、凝血功能障碍、恶性肿瘤、严重感染性疾病者，妊娠和哺乳期女性，资料不全者。患者家属均签署知情同意书。将76例纳入研究的患者随机分为观察组及对照组各38例， 2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2治疗方法 2组均给予常规治疗，包括营养脑细胞、降低颅内压、抗生素预防感染、维持水电解质酸解平衡、扩张脑血管等治疗。对照组在以上常规治疗基础上给予阿托伐他汀钙片(商品名：立普妥；辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051408)口服，每次20 mg，每晚1次；观察组在对照组基础上给予云南红药胶囊(云南植物药业有限公司, 国药准字Z53020129)口服，每次0.75 g(3粒)，每天3次。2组均连续治疗8周。

1.3观察指标 ①观察2组治疗前及治疗第2周、第4周、第8周脑血肿量、脑中线移位情况。②观察2组治疗前及治疗第2周、第4周、第8周神经功能缺损评分(CSS)[4]、日常生活能力量表(ADL)评分[6]。其中CSS评分包括8项内容(言语、意识、面瘫、水平凝视、下肢肌力、上肢肌力、手肌力、步行能力)，总分为45分，评分越高代表神经功能缺损症状越严重。ADL评分包含14项内容，总分100分，100分为正常，61～99分表示轻度生活功能障碍，41～60分为中度生活功能障碍，≤40分为重度生活能力障碍。③检测2组治疗前及治疗第2周、第4周、第8周血清白细胞介素-6(IL-6)、血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、D-二聚体水平。④记录2组治疗第2周、治疗第4周、治疗第8周不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组治疗前后不同时间点脑CT检查相关指标比较 2组治疗第2周、第4周、第8周血肿量逐渐减少(P均<0.05)，脑中线移位逐渐缩小(P均<0.05)，且观察组各时点改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后不同时间点脑CT检查相关指标比较

2.22组治疗前后不同时间点CSS评分、ADL评分比较 2组治疗第2周、第4周、第8周CSS评分逐渐降低(P均<0.05)，ADL评分逐渐升高(P均<0.05)，且观察组各时间点CSS、ADL评分改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.32组治疗前后不同时间点血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚体水平比较 2组治疗第2周、第4周、第8周血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚体水平均逐渐降低(P均<0.05)，且观察组上述指标水平均低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后不同时间点CSS评分、ADL评分情况比较分)

表4 2组治疗前后不同时间点血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚体水平比较

组别nMMP-9/(μg/L)治疗前治疗第2周治疗第4周治疗第8周D-二聚体/(μg/L)治疗前治疗第2周治疗第4周治疗第8周观察组38439.84±85.94378.84±80.74①④332.19±78.40①②④285.83±71.29①②③④398.77±71.90311.65±62.76①④263.65±52.64①②④225.05±45.50①②③④对照组38443.94±98.72405.47±93.29①471.55±85.82①②311.54±75.53①②③396.84±78.54330.40±65.67①296.55±59.65①②249.11±49.83①②③

2.42组治疗后不同时间点不良反应发生情况比较 2组治疗第2周、第4周、第8周不良反应发生率比较差异无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

3 讨 论

慢性硬膜下血肿多为头部创伤引起的蛛网膜粒、静脉窦破裂而形成的硬膜下隙出血，持续的出血被周围包膜包裹后最终形成积血肿块。颅骨钻孔引流术是目前治疗慢性硬膜下血肿的主要措施，然而术后复发问题仍引起了临床医师的高度关注[7]。术后复发性慢性硬膜下血肿发生率较高，是患者神经功能恶化和预后不佳的重要原因之一。因此，术后一旦确定慢性硬膜下血肿出现复发，应当积极通过脑CT或MRI等影像学手段评估血肿范围和程度，同时及早给予针对性的干预治疗[2-3]。目前关于慢性硬膜下血肿的形成和复发的机制尚不明确，但炎性细胞因子和相关酶类表达异常、凝血机制紊乱在其发生发展中发挥了至关重要的作用。IL-6是淋巴细胞、单核细胞分泌的炎性细胞因子，其能够诱导白细胞、中性粒细胞黏附聚集在硬膜下间隙，引起炎性反应和包膜炎性增生，加速血肿形成[7-8]。VEGF则是一种血管生成因子，是一种评价血管内皮细胞功能的指标，能够促进外膜血管形成，增强微血管通透性，还能够激活纤溶系统，增加出血。有研究显示，慢性硬膜下血肿患者中外周血中VEGF含量显著高于正常健康人群，其含量与血肿大小呈正相关[8-9]。MMP-9则是基质金属蛋白酶家族中的重要一员，局部炎性刺激能够诱发MMP-9表达增加，MMP-9增加则能够降解血管纤维胶原，导致血管壁变薄和通透性增加，血液渗漏，导致血肿扩大或复发[10-11]。D-二聚体则是一种反映机体凝血-纤溶系统功能的标记物，当炎性反应激活血小板后，大量5-羟色胺、血栓素A2释放，D-二聚体水平显著增高，机体凝血-纤溶系统紊乱，导致新生毛细血管通透性增加，血浆蛋白渗出，引起硬膜下血肿[12-13]。

目前，关于术后复发性慢性硬膜下血肿的治疗手段有多种，对于血肿量较小如血肿量<50 mL或血肿厚度<5 mm，且无脑疝风险(中线移位<10 mm)的患者通常采用保守药物治疗[4]。阿托伐他汀是一种羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可抑制胆固醇生成，降低血脂，在稳定冠心病斑块，减少心脑血管不良事件中具有重要的功效。阿托伐他汀除了具有调脂功效外，还能够抑制脑出血患者C反应蛋白，抑制炎性渗出，减轻毛细血管通透性和局部出血水肿，能够保护脑血管内皮细胞，缓解脑血管痉挛，促进脑细胞供血供氧，改善神经症状和预后[14]。阿托伐他汀还能够促进内皮祖细胞分化，促进血肿包膜上的新生毛细胞成熟，改善内皮功能，促进炎性水肿液吸收，还能够通过抑制IL-6、TNF-α等调节凝血-纤溶系统，阻断血肿扩大[15]。

祖国医学中并无慢性硬膜下血肿的专有疾病名称，但根据其临床表现和特征将其归为“头痛”和“眩晕”的范畴。现代中医学认为该病发病病机为外力创伤导致脑部脉络受损，引起津血亏虚，气血不畅、血瘀积脑部而发病。其中血瘀证是该病最重要的发病环节，贯穿于本病发病的始终[4]。因此，活血化瘀、舒经通络是其治疗的基本策略。本研究采用的云南红药胶囊主要成分包括三七、玉葡萄根、制黄草乌、金铁锁、石菖蒲、大麻药、重楼、西南黄芩、滑叶跌打，具有活血散瘀、祛风除湿、止血镇痛等功效。三七含有的黄酮、三七总皂苷能够止血、抑制局部血管痉挛收缩，促进损伤组织修复；紫金龙能够止血降压止痛；重楼解毒散瘀；大麻药消肿止血；金铁锁祛风除湿；西南黄芩泻火止血；制黄草乌除湿止痛；石菖蒲理气活血、开窍醒目。有临床研究表明，云南红药胶囊在治疗挫伤性前房出血时，能够调节血小板聚集功能，调节凝血纤溶系统，发挥止血功能，还能够保护血管内皮细胞，促进新生血管形成，改善局部微循环，促进伤口愈合[16]。此外，三七总皂苷可促进脑出血局部组织炎性水肿的吸收，降低血肿周围脑组织PAR-1、MMP-9表达，发挥脑神经保护功效[17-18]。

本研究结果显示，2组治疗后血肿量逐渐减少，脑中线移位逐渐缩小，CSS评分和血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚体水平逐渐降低，ADL评分逐渐升高，且观察组治疗第2周、第4周、第8周上述指标改善情况均显著优于对照组；2组治疗第2周、第4周、第8周不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示云南红药胶囊联合阿托伐他汀能够促进术后复发性慢性硬膜下血肿吸收，改善近期神经功能和日常生活能力，且不良反应少，机制可能与降低血清IL-6、VEGF、MMP-9、D-二聚体水平有关。