参附注射液对择期PCI病人炎症因子、纤溶活性及心肌再灌注的影响

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当前经皮冠状动脉介入治疗(PCI)广泛开展并很好地实现了冠状动脉的血运重建，但部分病人出现前向血流缓慢或无复流现象削弱了PCI的获益，目前研究认为造成心肌灌注不良的主要原因是由冠状动脉微血管结构功能障碍、局部代谢改变诸如氧自由基作用、炎症以及微循环机械栓塞、冠状动脉痉挛等因素相互作用导致[1]。参附注射液是由红参和附子为主要提取物制成的中药复方制剂，有研究显示其主要成分人参皂甙及乌头类生物碱有扩张冠状动脉，降低心肌细胞在缺血缺氧环境中的耗氧量，抗炎，抑制血小板聚集和活化，改善心肌组织微循环等作用[2]。本研究观察冠心病病人择期PCI术前应用参附注射液对术后心肌酶、炎性因子、纤溶活性及冠状动脉再灌注血流的影响，探讨参附注射液在PCI中的作用机制。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

1.1.1 病例入选标准 ①年龄<80岁，性别不限；②冠心病：冠状动脉造影至少有1支冠状动脉狭窄≥75%；③成功施行PCI(包括冠状动脉球囊扩张及支架置入术)。以上3项均需具备。

1.1.2 病例排除标准 ①按照美国纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅳ级者；②血流动力学不稳定者；③PCI前2周内发生急性心肌梗死(AMI)者；④恶性心律失常；⑤术中因植入支架造成边支阻塞或持续的血管痉挛者。

1.2 一般资料 选取2013年3月—2015年7月我院行择期PCI的冠心病病人共112例，其中男78例，女34例；年龄48岁～77岁(65岁±16岁)。按随机数字表法分为常规治疗组(54例)和参附治疗组(58例)。选择与冠心病病人年龄、性别相匹配的50名健康体检者作为健康对照组，其中男34名，女16名；年龄45岁～72岁(63岁±15岁)。

1.3 治疗方法

1.3.1 药物治疗 常规治疗组口服阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和PCI术等常规治疗。参附治疗组在常规治疗基础上于入院24 h内至PCI前加用参附注射液(雅安三九药业生产)60 mL加入5%葡萄糖注射液(糖尿病及血糖异常者用0.9%氯化钠注射液)250 mL静脉输注，每日1次。两组均治疗10 d后进行PCI。

1.3.2 PCI治疗 有两名有经验的医师以Judkin法常规行冠状动脉造影术及冠状动脉支架植入术，记录冠状动脉病变支数、使用的支架数以及术中心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流情况。冠状动脉病变支数以冠状动脉造影结果为标准，3支心外膜下冠状动脉血管及其大分支中任何一处血管狭窄≥75%即为1支病变，2支以上血管病变为多支病变。PCI术后以TIMI血流判断冠状动脉血流的恢复情况：无前向血流为TIMI 0级；闭塞远端有少量造影剂充盈为TIMIⅠ级；远端血管完全显影但造影剂充盈缓慢为TIMIⅡ级；远端血管血流正常为TIMIⅢ级。PCI成功的标志是残余狭窄<50%，TIMI血流Ⅱ级～Ⅲ级。

1.4 检测指标及方法 两组病人均于入院次日及PCI术后次日清晨采集空腹肘静脉血备用。血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)用散射比浊法测定，白细胞介素-6(IL-6)用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定，试剂盒均由深圳晶美生物工程公司提供；纤维蛋白原(Fib)采用凝固法测定，试剂盒由德国DADE公司提供；纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)活性采用发光底物法测定，以活性单位(AU)表示，试剂盒由福建太阳生物技术公司提供；D-二聚体(DD)用双抗体夹心ELISA测定，试剂盒由福建太阳生物技术公司提供；肌酸激酶同工酶(CK-MB)以连续监测法检测。

2 结 果

2.1 两组基础资料比较(见表1) 两组吸烟史及原发性高血压、糖尿病、高血脂、心肌梗死病史以及冠状动脉造影显示多支病变等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

表1 两组基础资料比较 例

2.2 各组炎症介质、纤溶指标、CK-MB及冠状动脉血流指标比较 与健康对照组比较，常规治疗组、参附治疗组治疗前hs-CRP、IL-6、PAI-1水平均显著升高(P<0.05或P<0.01)，而Fib、DD、CK-MB增高不明显(P>0.05)；常规治疗组、参附治疗组治疗前各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，常规治疗组PCI术后hs-CRP、IL-6、PAI-1、DD、CK-MB水平均明显升高(P<0.05或P<0.01)，而Fib无明显变化(P>0.05)；参附治疗组PCI术后IL-6、Fib、PAI-1、DD水平均明显降低(P<0.05或P<0.01)，CK-MB活性则明显增高(P<0.05)，而hs-CRP无明显变化(P>0.05)。与常规治疗组治疗后比较，参附治疗组治疗后hs-CRP、IL-6、PAI-1、DD、CK-MB水平降低 (P<0.05或P<0.01)；而Fib差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 各组炎症介质、纤溶指标及CK-MB变化比较(±s)

2.3 两组PCI术后TIMI血流指标比较(见表3) PCI术后TIMI血流分级<3级的比例明显降低(P<0.01)。

表3 两组PCI术后TIMI血流结果比较 例(%)

3 讨 论

PCI在当前已经成为冠心病的重要治疗方法之一，但PCI成功置入支架后部分病人出现前向血流缓慢或无复流现象削弱了PCI的获益，造成心肌灌注不良及围术期心肌损伤。Bahrmann等[3]的研究证实，PCI期间冠状动脉微栓塞常在球囊扩张尤其在支架释放后，支架网络就会将斑块切成很小的碎片，然后脱落于血液中，造成狭窄病变远端的微灌注不良、微血管痉挛甚至微栓塞，形成新的心肌梗死，引起心肌酶学及炎症因子的变化，其严重程度与术后不良心血管事件发生率密切相关[4]。本研究中常规治疗组及参附治疗组CK-MB均较术前增高，提示有微栓塞形成致微梗死；而参附治疗组PCI术后CK-MB活性增高程度明显低于常规治疗组，表明参附注射液有助于改善PCI术后微循环，尽快恢复心肌组织水平的再灌注，从而降低微栓塞的发生危险。动物实验发现，参附注射液可以通过调节磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸激酶(PI3K/Akt)依赖的信号通路而保护心肌缺血再灌注损伤[5]。

研究发现，缺血再灌注以及PCI术可引起粥样斑块破裂、脱落，加重血管壁的损伤和炎症反应，导致大量炎症细胞聚集，炎症因子如IL-6等过度释放，后者通过级联放大反应激活CD4+T淋巴细胞，并最终引起微血管功能障碍，冠状动脉无复流的发生[6]。这种炎症反应不仅存在于置入支架的部位，而且可通过损伤的血管蔓延至周围的心肌组织；并且能够上调血管紧张素1型受体的数量，导致冠状动脉微血管阻力增加，储备功能下降，导致心肌缺血事件发生。炎症反应物hs-CRP、IL-6、Fib水平的增高与冠状动脉炎症反应程度和组织损伤程度密切相关。王晓红等[7]研究发现经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)加冠状动脉内支架植入术(CS)促发了系统性炎症反应，但这种炎症反应不是由于凝血和纤溶系统激活或PTCA术并发的微小心肌损伤引起的，而是由PTCA术导致的以血管内皮细胞剥脱和碎裂为特征的血管壁损伤促发的血管壁炎症反应引起，因此，通过测定PTCA术前后C反应蛋白的变化，可监测到PTCA靶点处血管壁损伤和炎症反应的程度。本研究结果显示，常规治疗组择期PCI术后hs-CRP、IL-6、Fib水平升高，提示炎症反应增强；而参附注射液治疗组治疗后IL-6、Fib水平下降，hs-CRP水平较治疗前有所降低；与常规治疗组治疗后比较，参附治疗组hs-CRP、IL-6水平降低，表明参附注射液具有减轻炎症反应的作用。目前研究认为，参附注射液可能对炎症因子产生的信号转导中多个环节具有直接或间接影响，抑制心肌肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6 的产生、表达，减轻心肌缺血再灌注损伤[8]。

PAI-1是炎症急性期反应蛋白之一，其主要功能为快速、有效地灭活组织型纤溶酶原激活物，是纤溶活性的决定因素[9]， PAI-1活性增高引起纤溶活性下降，促进血栓扩展，从而引起心肌梗死发生[10]。DD是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种降解产物，当体内发生血栓病变并伴有继发性纤溶亢进时其浓度发生改变。因此，血浆DD浓度升高可作为体内高凝和新鲜血栓形成的标志，并且是发生心血管事件的预测因子[11]。本研究结果显示，常规治疗组PCI术后PAI-1、DD升高，提示内皮纤溶活性降低，并且存在高凝和继发纤溶亢进状态；而参附治疗组与常规治疗组相比PAI-1、DD明显下降，提示内皮纤溶活性提高，高凝和继发纤溶亢进状态倾向得以削弱，表明参附注射液具有抗凝、改善内皮纤溶活性的作用。与罗晓颖等[12]研究参附注射液可进一步降低CRP、凝血因子-Ⅰ和PAI-1水平，降低炎症反应和加强抗凝作用结果相符。

综上所述，参附注射液可能通过扩张冠状动脉，减轻痉挛、减少微栓塞、提高纤溶活性、抑制炎症等多向性效应改善缺血心肌组织的微循环，保护缺血再灌注损伤心肌，从而进一步改善PCI术后冠心病病人的预后，因此参附注射液可作为PCI围术期心肌保护的治疗措施。