麝香保心丸联合胺碘酮治疗高血压心脏病合并心房颤动有效性和安全性的Meta分析

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麝香保心丸作为“芳香温通”的代表药物被广泛用于冠心病的治疗中。但其对心律失常疾病的治疗作用尚不明确。近来有多个临床随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)报道麝香保心丸联合胺碘酮比单用胺碘酮对高血压心脏病伴心房颤动有效。有研究认为合用麝香保心丸可同时降低血压；另有研究表明麝香保心丸无降压作用。研究结论不一致。为此，本研究采用Meta分析系统地评价麝香保心丸联合胺碘酮对高血压心脏病伴心房颤动的有效性和安全性，希望提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

研究遵照国际系统评价和Meta分析优先报告条目(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses，PRISMA)方法进行陈述。

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 纳入研究均为临床随机对照试验。

1.1.2 研究对象 符合《中国高血压防治指南》[1]对高血压的定义，体表心电图记录过心房颤动波形的病人；排除外科手术、急性应激、甲状腺功能亢进、肺心病、先天性心肌病等其他原因的房颤病人；排除恶性肿瘤、血液系统疾病等其他引起近期死亡风险的情况。

1.1.3 干预措施 对照组采用常规降压药与胺碘酮治疗，胺碘酮剂量为第1周每天0.6 g，第2周每天0.4 g，第3周每天0.2 g，以后均为每天0.2 g。观察组在对照组基础上加用麝香保心丸(上海和黄药业有限公司，囯药准字Z31020068)每次2粒(45 mg)，每日3次。

1.1.4 结局指标 有效性指标：房颤复发时间、心率、收缩压、舒张压。

1.2 排除标准 ①非随机对照研究；②重复发表的文献；③数据怀疑错误或不全，联系作者未有结果的研究。

1.3 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library(Issue 3 of 12，March 2018)、EMBASE、维普、中国知网数据库(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方数据库。检索时限为建库至2018年3月31日。采用主题词检索，英文检索词包括Shexiang Baoxin Pills、Shexiang Baoxin Pill、SBP、atrial fibrillation等。中文检索词为心房颤动、麝香保心丸、高血压等。检索国际临床试验注册库(www.clinicaltrials.gov)查找未发表文献。对纳入的文献进行检索。

1.4 筛选及资料提取 两位研究者按入选和排除标准分别独立筛选文献并提取资料，交叉核对，出现分歧时双方讨论。主要提取纳入研究的基本信息，研究对象基本特征，研究设计类型和偏倚风险，研究观察的主要终点事件等。

1.5 偏倚风险 采用改良Jadad评分量表评价，即随机序列产生(0分～2分)、分配隐藏(0分～2分)、盲法(0分～2分)、失访(0分～1分)。低于或等于3分者视为低质量研究；大于3分者视为高质量研究。偏倚风险由2位研究者独立完成，出现分歧时双方讨论。

1.6 统计学处理 采用Review Manager5.3 软件行统计分析。以I2评价异质性，I2>50%，存在明显的异质性，使用随机效应模型；如果I2≤50%，采用固定效应模型。二分类变量采用相对危险度(risk ratio，RR)，连续型变量采用均方差(mean difference，MD)作为效应指标。计算95%置信区间(confidence interval，CI)，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索 各数据库初检出文献35篇，人工排除重复文献后获得文献13篇；经标题、摘要初筛获得可能纳入的文献6篇；全文阅读后3个RCT符合纳入标准。其中中文文献3篇，英文文献0篇。

2.2 基本特征 各研究共纳入高血压合并心房颤动病人446例，其中观察组225例，对照组221例。1篇提及随机方法，2篇未明确说明随机方法，3篇均未提及设盲及分配隐藏。随访时间均为12个月。结局指标包括心率(HR)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、房颤复发时间(TTR)。纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 Meta分析结果(见表2)

表2 Meta分析结果

2.3.1 心率、收缩压及舒张压 3个研究均报道了心率、收缩压及舒张压结局指标，合计样本446例，Meta分析结果显示，与对照组相比，治疗组心率[MD=-1.60，95%CI(-6.31，3.11)，P=0.51]、收缩压[MD=-0.92，95%CI(-7.43，5.60)，P=0.78]及舒张压[MD=-0.71，95%CI(-5.10， 3.69)，P=0.75]差异无统计学意义。详见图1～图3。

图1两组治疗后收心率森林图

图2两组治疗后收缩压森林图

图3两组治疗后舒张压森林图

2.3.2 房颤复发时间 3个研究均报道了房颤复发时间，合计样本446例，Meta分析结果显示，与对照组相比，治疗组房颤复发时间显著延长[MD=53.07，95%CI (50.44，55.69)，P=0.000 01]。详见图4。

图4两组治疗后房颤复发时间森林图

2.3.3 安全性评价 3个研究均报道了随访12个月内不良反应的发生情况，两组均未发现严重不良反应。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[RR=1.02，95%CI(0.64，1.62)，P=0.95]。详见图5。

图5两组治疗期间不良反应森林图

3 讨 论

心房颤动是临床上最常见的心律失常类型，可以引起缺血性脑卒中和心力衰竭的发生，已成为我国及世界最重要的临床和公共卫生问题之一[5]。高血压是心房颤动最常见的危险因素，且为心房颤动最常见的合并症[6]。合并高血压的病人房颤初发率较非高血压病人增加1.8倍，形成永久性房颤的可能增加1.5倍。长期高血压可引起心肌缺血和纤维化，激活肾素-血管紧张素系统，致使心房发生电学重构和结构重构，形成房颤基质。在外界刺激下易发作心房颤动[7]。

本研究发现，加用麝香保心丸可显著延长心房颤动的复发时间，具有较好的房颤控制作用；安全性方面，加用麝香保心丸未明显增加不良反应，提示长期每次2粒，每天3次服用麝香保心丸具有较好的安全性。

麝香保心丸是芳香温通治疗冠心病的代表性药物，其组方中包括人工麝香、冰片、苏合香脂、人工牛黄、人参提取物、肉桂和蟾酥。临床研究和动物实验证实，麝香保心丸可改善高血压引起的心肌纤维化[8]，改善心肌微循环[9]，降低心肌缺血面积。麝香保心丸通过上述途径改善心肌基质降低其敏感性，减少房颤的复发。

本研究对麝香保心丸联合胺碘酮麝香保心丸联合胺碘酮治疗高血压合并心房颤动的安全性和有效性进行分析。但可纳入研究文献数量有限，样本量较小，研究总体方法学质量偏低。纳入研究并未对重要终点事件如全因死亡率、卒中率等进行描述，上述不足均可能影响到本研究的可靠性。

综上所述，现有证据提示麝香保心丸联用胺碘酮可显著延长心房颤动的复发时间，不增加不良事件的发生率，疗效优于单用胺碘酮疗法。但仍需更多大规模、高质量的临床随机对照试验证实。