润燥止痒胶囊治疗慢性湿疹的药物经济学评价：基于一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心研究

朱水清 肖敦明 宣建伟

湿疹是由多种内外因素引起的一种具有明显渗出倾向的炎症性皮肤病，伴有明显瘙痒，易复发，严重影响患者的生活质量[1]，为皮肤科常见疾病。本病的发病机制尚不明确，目前多认为是机体内部因素如免疫功能异常、皮肤屏障功能障碍等基础上，由多种内外因素综合作用的结果。湿疹临床表现可以分为急性、亚急性及慢性三期。2007年，丽水市某社区人群的调查表明，一般人群的湿疹患病率约为7.5%[2]，美国湿疹患病率为10.7%[3]。2011—2012年，中国医学科学院的一项调查显示，在直接经济负担方面，湿疹患者每人每月医疗花费为10～1000元，平均为135.81元；在间接经济负担方面，46.2%的患者认为湿疹对工作/学习有影响[4]。可见，湿疹给个人、家庭和社会带来的影响不可忽视，寻求有效且较为经济的治疗方案具有十分重要的意义。

润燥止痒胶囊[国药集团同济堂（贵州）制药有限公司生产，规格：0.5 g/粒]由何首乌、制何首乌、生地黄、桑叶、苦参、红活麻组成，具有养血滋阴、祛风止痒、润肠通便的作用，本品用于血虚风燥所致的皮肤瘙痒、痤疮、便秘，临床也用于湿疹的治疗。杨柳依等[5]研究表明，采用润燥止痒胶囊联合咪唑斯汀治疗慢性湿疹的有效率为87.5%，高于咪唑斯汀组的67.5%，在统计学上具有显著性差异。润燥止痒胶囊是一种临床常用的治疗湿疹的药物，纳入了中国2012版国家基本药物目录。

本研究从全社会角度出发，对润燥止痒胶囊和尿素乳膏治疗慢性湿疹进行药物经济学评价，为慢性湿疹合理选择治疗方案、优化资源配置、减轻患者负担提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究设计 本研究为一项在慢性湿疹患者中开展的随机（区组随机，采用随机数字表法）、双盲（两级盲法设计，第一级为各病例号所对应的组别，第二级为每组所对应的处置方案）、安慰剂（润燥止痒胶囊模拟剂）平行对照、多中心（北京、上海、山东、安徽、广州、重庆6省市的10个研究中心）临床研究，收集患者连续用药4周和停药4周的成本、效果和生命质量数据（共计8周），该研究旨在探索润燥止痒胶囊治疗慢性湿疹的安全性、有效性的同时，对润燥止痒胶囊治疗慢性湿疹的医疗资源使用和经济性进行评价。患者在基线时的时间节点记为V1，用药4周后记为V2，停药4周后记为V3。

1.2 研究对象 本研究对象纳入标准包括：①入组符合慢性湿疹诊断标准（参照《中国湿疹诊疗指南》2011年）；②按照研究者总体评估病情程度（IGA）相应的评分为2或3分；③皮损较局限、均较肥厚、干燥，皮损受累面积在3%～10%体表面积（以手掌法估计），靶皮损直径在2～10 cm，位于四肢或躯干部位；④慢性湿疹的病程≥6个月；⑤年龄18～70周岁，性别不限；⑥受试者知情同意，自愿受试，获得知情同意过程符合药物临床试验质量管理规范（GCP）规定。排除标准包括：①排除急性湿疹、亚急性湿疹、泛发性湿疹、特殊类型的湿疹患者；②4周内系统应用糖皮质激素、免疫抑制剂及紫外线照射者；③2周内使用抗组胺药物者及外用有效药物者；④妊娠、哺乳期或研究期间计划妊娠者；⑤具有严重的原发性心、肝、肺、肾、血液病，糖尿病、甲状腺疾病或影响其生存的严重疾病病史者，如肿瘤或艾滋病；⑥已知对本药物成分过敏者；⑦由于精神和行为障碍不能给予充分知情同意者；⑧怀疑或确有酒精、药物滥用病史者；⑨根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变，如工作环境经常变动等易造成失访的情况；⑩3个月内参加过或正在参加其他临床试验者。

1.3 干预方案 尿素乳膏组患者给予润燥止痒胶囊模拟剂[国药集团同济堂（贵州）制药有限公司生产，规格：0.5 g/粒]口服，4粒/次，3次/d，联合尿素乳膏局部外用，涂于患处并轻轻揉搓，2次/d，连续用药 4周。润燥止痒胶囊组患者给予润燥止痒胶囊口服，4粒/次，3次/d，联合尿素乳膏（马应龙药业集团股份有限公司生产，规格：10 g/支）局部外用，涂于患处并轻轻揉搓，2次/d，连续用药4周。

1.4 效果指标 本研究的效果指标为有效率和成功率。

1.4.1 有效率 采用湿疹面积及严重度指数（Eczema area and severity index, EASI）下降率判断有效率指标，EASI评分是用于评价头颈、上肢、躯干及下肢主要体表区域湿疹的临床体征严重程度及受累体表面积的复合评分，总评分范围在0～72分[6]。EASI下降率（%）=（治疗前EASI值－治疗后EASI值）/治疗前 EASI值×100%。疗效评价标准为：痊愈：EASI下降率达≥95%；显效：EASI下降率达60%～94%；有效：EASI下降率达30%～59%；无效：EASI下降率未达 30%。有效率（%）=（痊愈例数+显效例数）/本组总例数×100%[7-10]。

1.4.2 成功率 通过研究者总体评价（Investigator's global assessment, IGA）评分获取成功率，IGA评分按照0～5分的6级标准在每次视访时由研究者对患者皮损炎症体征进行评估[11]。其中，治疗成功率定义为IGA评分降为0（清除）或1（几乎清除）的受试者百分比，即IGA治疗成功率（%）=（IGA评为0或1的受试者例数/该组受试者数）×100%。

1.5 效用指标 本研究以质量调整生命年（Qualityadjusted Life Years, QALYs）作为效用指标表示健康结果。将欧洲五维健康量表（EQ-5D-3L）收集的患者在V1、V2和V3时的EQ-5D-3L评分代入相应积分方程，从而得到效用值。采用2014年基于中国人群特征的EQ-5D-3L效用值积分体系[12]，换算公式为：效用值 U=1－（0.039+0.099×M2+0.246×M3+0.105×S2+0.208×S3+0.074×U2+0.193×U3+0.092×P2+0.236×P3+0.086×A2+0.205×A3）－0.022×N3，其中，M2、S2、U2、P2、A2分别表示行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不舒服、焦虑/抑郁处于第2 水平时为 1，其他为 0；M3、S3、U3、P3、A3分别表示行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不舒服、焦虑/抑郁处于第 3水平时为 1，其他为 0；N3表示健康状态至少有1个维度处于水平3时对效用值的影响[13-14]。

1.6 成本的选择与确定 药物经济学评价的成本主要包括直接成本（直接医疗成本和直接非医疗成本）、间接成本及隐性成本[15]，本研究从全社会角度出发，计算直接成本以及间接成本，隐性成本一般包含在健康结果的测量中，往往不单独测量，故此次研究不再纳入。本次研究的直接医疗成本包括药品费、挂号费、检查费和不良反应等，其中，药品费用价格由企业提供，润燥止痒胶囊每粒的平均中标价格为 0.73元，润燥止痒胶囊模拟剂的价格为0.00元，尿素乳膏每支的价格为1.80元，不良反应主要包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、尿红细胞升高、腹泻、胃部不适、胃痛、感冒、上呼吸道感染、嗜睡、头昏、过敏性皮炎、面部浮肿，乏力等；直接非医疗成本包括交通费；间接成本包括患者因慢性湿疹就诊所带来的工资损失和陪护家属工资损失，采用人力资本法进行测算，即患者及其陪护家属的误工时间乘以工资；成本信息以患者问卷调研的形式收集。

1.7 统计学分析 研究所用统计信息采用Microsoft excel 2013进行数据录入与管理，运用SPSS 21统计软件进行分析处理。计量资料以 Mean±SD表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.8 成本-效果/成本-效用分析 本研究采用成本-效果/成本-效用分析的方法，对润燥止痒胶囊与尿素乳膏治疗慢性湿疹的经济性进行评价，成本-效果分析的时间跨度为4周，成本-效用分析的时间跨度为1年，由于本研究仅收集了V1～V2，V2～V3的数据，在成本-效用分析中，V3～1年随访结束期间每个月的费用假设与V2～V3的费用相同。其中，V1表示基线期，V1～V2表示用药4周，V2～V3表示停药4周。

1.9 敏感性分析 本研究将对成本、有效率、成功率和效用值等关键参数上下浮动20%进行敏感性分析。

2 结果

2.1 基线特征 FAS指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。PPS指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成病历报告表（CRF）规定填写内容的病例进行分析。尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组在FAS纳入62例和64例患者（详情见表1），在PPS分别纳入58例和62例患者。对于PPS，病例脱落时间和原因如下：尿素乳膏组有 4例患者在前4周用药期间脱落，其中1例因为不良事件，1例违背研究方案，1例失访，1例因为服用其他药物；润燥止痒胶囊组有2例在前4周用药期间脱落，均因为违背研究方案。

FAS和PPS两组数据的年龄、性别、V1_效用值、V1_VAS评分等在统计学上均无显著性差异，尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组基线资料具有可比性。

表1 FAS基线特征

2.2 效果/效用值

2.2.1 效果评价 对于FAS分析，尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组4周痊愈率分别为2.5%和13.3%，成功率分别为22.5%和68.6%；对于PPS分析，尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组 4周痊愈率分别为 2.9%和15.2%，成功率分别为23.2%和68.7%，且尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组的疗效均有显著性差异。

2.2.2 效用评价 对于FAS分析，尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组 V1_效用值分别为（0.868±0.108）和（0.885±0.095），V2_效用值分别为（0.898±0.096）和（0.919±0.079），V3_效用值分别为（0.908±0.081）和（0.918±0.073）；对于 PPS分析，尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组 V1_效用值分别为（0.871±0.104）和（0.885±0.095），V2_效用值分别为（0.906±0.086）和（0.912±0.075），V3_效用值分别为（0.909±0.082）和（0.918±0.073），且尿素乳膏组和润燥止痒胶囊组的效用值均无显著性差异。

2.3 成本 对于 FAS分析，尿素乳膏组在 V1～V2和V2～V3的总费用分别为699.41元和78.65元，润燥止痒胶囊组在 V1～V2和 V2～V3的总费用分别为911.59元和145.30元；对于PPS分析，尿素乳膏组在 V1～V2和 V2～V3的总费用分别为 708.03元和73.85元，润燥止痒胶囊组在V1～V2和V2～V3的总费用分别为910.39元和145.30元，详情见表2、表3。

2.4 成本-效果分析

2.4.1 FAS 以两组患者治疗后痊愈率为效果指标，成本均数（4周）为成本指标，润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组的增量成本效果比（ICER）为1965；以两组患者治疗后成功率为效果指标，成本均数（4周）为成本指标，润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组的ICER为470，详情见表4。

2.4.2 PPS 以两组患者治疗后痊愈率为效果指标，成本均数（4周）为成本指标，润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组的 ICER为1645；以两组患者治疗后成功率为效果指标，成本均数（4周）为成本指标，润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组的ICER为445，详情见表5。

2.5 成本-效用分析 对于 FAS而言，以 QALY作为健康产出指标，成本均数（1年）为成本指标，润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组的增量成本效用比（ICER）为85 939，低于我国2017年3倍人均国内生产总值（GDP，59 660×3=178 980），具有成本-效果；对于PPS而言，以QALY为健康产出指标，以成本均数为成本指标，润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组的ICER为109 945，低于我国2017年3倍人均GDP，具有成本-效用优势，详情见表6。

表2 尿素乳膏组患者的成本情况(元)

表3 润燥止痒胶囊组患者的成本情况(元)

表4 成本-效果分析

表5 成本-效果分析

表6 成本-效用分析

2.6 敏感性分析

2.6.1 以痊愈率为效果指标（FAS） 以两组患者治疗后痊愈率（FAS）为效果指标，以成本均数（4周）为成本指标。敏感性分析表明，对结果影响最大的因素是尿素乳膏组的检查费用，其次为润燥止痒胶囊组的检查费用和润燥止痒胶囊组的痊愈率，见图1。

图1 暴风图FAS润燥止痒胶囊组与尿素乳膏组比较

2.6.2 以成功率为效果指标（FAS） 以两组患者治疗后成功率（FAS）为效果指标，以成本均数（4周）为成本指标。敏感性分析表明，对结果影响最大的因素是润燥止痒胶囊组的成功率，其次为尿素乳膏组的检查费用和润燥止痒胶囊组的检查费用，见图2。

2.6.3 以QALY为效用指标（FAS） 以两组患者效用值均数计算的QALY为效用指标，以成本均数（1年）为成本指标，计算净效益[15]。敏感性分析表明，对结果影响最大的因素是尿素乳膏组的V3_效用值，其次是润燥止痒胶囊组的 V3_效用值和尿素乳膏组的V1_效用值，见图3。

3 讨论

本研究成本-效果分析结果表明，润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组的增量成本效果比在 470～1965之间；成本-效用分析结果表明，在中国当前经济水平条件下（2017年3倍人均GDP为178 980元）润燥止痒胶囊组相比于尿素乳膏组更具有成本-效用。

图2 暴风图FAS润燥止痒胶囊组与尿素乳膏组比较

图3 暴风图FAS润燥止痒胶囊组与尿素乳膏组比较

湿疹的发病原因相对复杂，内外因素相互作用，常为多方面。慢性湿疹多为急性或亚急性湿疹反复发作且经久不愈而来，以苔藓样病变、慢性病程、合并剧烈瘙痒、复发率高为临床特点，严重影响患者的身心健康和睡眠质量[16]，而中药用于慢性湿疹有其传统优势。因此，国内近期陆续发表了多项关于润燥止痒胶囊治疗慢性湿疹的临床研究[7-10]。本研究基于一项随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的大型临床研究收集数据，Jadad评分[17]为7分，属于高质量研究；其次，本研究从全社会的角度出发，测算了慢性湿疹患者的直接医疗成本、直接非医疗成本、间接成本和隐性成本，对成本进行了全面的测算；再次，本研究采用有中国人群效用积分体系且易于操作的EQ-5D-3L间接测量了QALYs的变化，研究结果具有较高的药物经济学评价价值。

本研究也存在一定的局限性。第一，本研究中使用了成本-效果分析的方法，而润燥止痒胶囊在中国的成本-效果分析还缺少相关阈值，因此不能对成本-效果分析的结果做出最后判断；第二，尽管本研究从一项大型的临床研究中收集慢性湿疹患者的药物经济学数据，但是本研究纳入的样本量较少，可能会对结果产生一定影响；但本研究的研究设计与原研究高度一致，在选择样本方面无偏倚，因此本研究得出的结论与总体样本情况不存在较大偏倚，本研究所得出的结论仍具有较高的参考价值；第三，本研究采用了EQ-5D-3L等国际通用量表评估慢性湿疹患者的生命质量，有待进一步开展使用疾病特异性量表测量慢性湿疹患者生命质量的相关研究。

总体而言，本研究证明了相对于尿素乳膏，燥润止痒胶囊治疗慢性湿疹的经济性较高，建议在适宜的人群中推广使用润燥止痒胶囊的治疗方案。