冠状动脉慢血流现象临床因素分析与内皮功能评价

王永 杨慧敏 陈燕 王永槐 于航 张维新 孟平平 马春燕 贾大林

冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）由 Tambe等［1］于 1972年首次提出，指冠状动脉造影显示无明显狭窄，但存在末端血流灌注延迟的现象，并且排除冠状动脉溶栓后、冠状动脉成形术后、冠状动脉扩张、瓣膜病及心肌病等因素。 随着冠状动脉造影的广泛开展，CSFP检出率明显提高，但仍未引起足够的重视，临床上常因冠状动脉造影正常而不能将患者反复发作的胸痛与CSFP联系起来，从而贻误患者病情。有报道显示，CSFP可以出现急性冠状动脉综合征、室性心动过速及心室颤动，甚至心源性猝死等不良心血管事件［2-4］。本研究旨在探讨CSFP患者的危险因素，研究肱动脉血流介导性舒张功能（flowmedi-ateddilation，FMD）与CSFP的关系，并探讨FMD与冠状动脉平均TIMI血流帧数计数（mean TIMI frame count，mTFC）、出现CSFP冠状动脉血管支数的关系。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

选择2014年1月至2015年12月因心绞痛就诊于中国医科大学附属第一医院，并行择期冠状动脉造影术疑诊为冠心病的患者。冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄＜40%且mTFC＞27帧者52例作为CSFP组。选择同期冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄＜40%并且血流正常者44例作为对照组。排除标准：冠状动脉存在明显狭窄（冠状动脉狭窄≥40%）、冠状动脉成形术后、溶栓治疗后、冠状动脉夹层、冠状动脉扩张、心肌桥、心肌病、瓣膜病、结缔组织病、心功能不全、心律失常、不能控制的高血压病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病、原发或继发性贫血、肝功能不全、肾功能不全、甲状腺功能亢进、外周血管疾病及冠状动脉造影图像质量不佳。所有患者均签署知情同意书。

1. 2 冠状动脉造影与CSFP诊断标准

冠状动脉造影术选择经桡动脉入径，采用标准Judkins法行多体位造影，应用TIMI帧数血流计数（TFCs）于右前斜位计前降支（LAD）和回旋支（LCX）帧数，于左前斜位计右冠状动脉（RCA）帧数。即从对比剂开始充盈冠状动脉至各支冠状动脉远端标志处的帧数。首帧：对比剂占据近端冠状动脉直径宽度，（1）对比剂触及冠状动脉两侧内壁；（2）对比剂向前充盈远端血管。末帧：对比剂到达各支冠状动脉的远端标记处。冠状动脉远端标记分别为：（1）LAD为远端分叉处（胡须、草叉或鲸尾征），通常在心尖处，若LAD包绕心尖，则以最接近心尖的分支为末端标记；（2）LCX为经过病变部位最长分支的远端分叉处；（3）RCA为后侧支动脉的第1个分支。由于LAD较LCX和RCA长，参考Gibson等［5］的方法将其TIMI帧数除以1.70，得到校正的TIMI血流帧数计数（cTFC）。mTFC定义为LAD、LCX及RCA三支血管的平均TIMI血流帧数计数。所有影像资料均由两名经验丰富的心内科介入医师独立完成。

1. 3 收集实验室及其他资料

详细记录所有患者冠心病、高血压病、糖尿病、高脂血症、急慢性脑血管病、肝肾疾病等病史，有无早发家族性心脏疾病史等情况。所有血生化指标均于冠状动脉造影前1 d清晨于肘正中静脉采血留取血标本，并于采血后1 h内送中国医科大学附属第一医院检验中心检查。所有患者均于术后第2天应用无创超声方法检测评价其FMD。受查者在检查前休息30 min，所有操作均由超声科经验丰富的医师完成。

1. 4 统计学分析

表1 两组患者一般临床资料比较

表2 两组患者血生化指标及肱动脉血流介导的内皮舒张功能（±s）

表2 两组患者血生化指标及肱动脉血流介导的内皮舒张功能（±s）

注：WBC，白细胞计数；RDW，红细胞分布宽度；MPV，平均血小板体积；PDW，血小板分布宽度；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇；TG，三酰甘油；TC，总胆固醇；Cys-C，胱抑素C；GGT，谷氨酰转肽酶；UA，血尿酸；FMD，血流介导性舒张功能；CSFP，冠状动脉慢血流现象

项目 CSFP组（52例） 对照组（44例） P值WBC（×109/L） 6.5± 1.8 6.4± 1.4 0.831 RDW（%） 12.6± 0.7 12.4± 0.6 0.243 MPV（fl） 10.2± 0.8 10.5± 0.8 0.154 PDW（%） 11.8± 1.5 11.5± 1.8 0.344 HDL-C（mmol/L） 1.1± 0.3 1.0± 0.3 0.353 LDL-C（mmol/L） 2.6± 0.7 2.7± 0.6 0.442 TG（mmol/L） 1.5± 1.1 1.4± 0.5 0.698 TC（mmol/L） 4.2± 0.8 4.2± 0.9 0.962 Cys-C（mg/L） 0.9± 0.1 0.8± 0.1 0.012 UA（μmol/L） 310.2±71.5 312.2±68.9 0.892 GGT（U/L） 31.6±23.4 33.7±26.1 0.683 FMD（%） 4.7± 2.3 5.9± 2.2 0.007

2 结果

2. 1 两组患者一般临床资料比较

两组患者在年龄、性别、高血压病、糖尿病、体重指数、收缩压、舒张压、吸烟、家族史方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。两组患者在用药方面包括硝酸酯类、阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）、β阻滞药、钙通道阻滞药（CCB）等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2. 2 两组患者血生化指标及肱动脉FMD比较

CSFP组胱抑素C（Cys-C）明显高于对照组［（0.9±0.1）mg/L 比（0.8±0.1）mg/L，P=0.012］，差异有统计学意义；其余血生化指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表2）。CSFP组FMD显著低于对照组［（4.7±2.3）% 比 （5.9±2.2）%，P=0.007］，差异有统计学意义（表2）。

2. 3 两组患者出现CSFP和冠状动脉造影资料比较

CSFP组患者出现1支慢血流现象17例（32.7%），2支11例（21.2%），3支24例（46.1%）。从血管分布上看，LAD出现慢血流现象 40支（40/111，36.0%），LCX 出现40支（40/111，36.0%），RCA出现 31支（31/111，28.0%）。CSFP组 cTFC在 LAD［（45.6±14.3）帧 /s比（23.5±5.9）帧 /s，P＜ 0.001］，TFCs在 LCX［（32.0±10.4）帧 /s比（18.0±3.9）帧 /s，P ＜ 0.001］、RCA［（36.7±15.0） 帧 /s比（18.2±4.3）帧 /s，P＜ 0.001］，及 mTFC［（38.1±11.1）帧/s比（19.9±3.7）帧/s，P＜0.001］均显著高于对照组，差异均有统计学意义（表3）。

2. 4 mTFC与FMD的线性回归关系

CSFP组患者FMD与mTFC负相关，差异有统计学意义（r=0.330，P=0.001，图1）。CSFP组患者中3支出现慢血流现象，FMD［（4.17±2.01）%比（6.34±2.69）%，P=0.037］明显低于对照组，差异有统计学意义（图2）。CSFP组患者中1支和2支出现慢血流现象FMD与对照组比较，差异均无统计学意义。

表3 CSFP和正常血流组冠状动脉造影资料（帧/s，±s）

表3 CSFP和正常血流组冠状动脉造影资料（帧/s，±s）

注：cTFC（LAD），前降支校正的TIMI血流帧数计数；TFCs（LCX），回旋支TIMI血流帧数计数；TFCs（RCA），右冠状动脉TIMI血流帧数计数；mTFCs，平均TIMI血流帧数计数；CSFP，冠状动脉慢血流现象

项目 CSFP组（52例） 对照组（44例） P值cTFC（LAD） 45.6±14.3 23.5±5.9 ＜0.001 TFCs（LCX） 32.0±10.4 18.0±3.9 ＜0.001 TFCs（RCA） 36.7±15.0 18.2±4.3 ＜0.001 mTFC 38.1±11.1 19.9±3.7 ＜ 0.001

图1 冠状动脉慢血流现象组患者平均TIMI血流帧数计数（mTFC）与血流介导性舒张功能（FMD）的线性回归关系

图2 冠状动脉慢血流现象组患者慢血流血管支数与血流介导性舒张功能（FMD）的相关性

3 讨论

CSFP由 Tambe等［1］于1972年首次提出， 是指冠状动脉造影无明显狭窄，而有末端血流灌注延迟现象，并且排除冠状动脉狭窄、冠状动脉溶栓后、冠状动脉成形术后、冠状动脉扩张、瓣膜病、心肌病等因素。随着冠状动脉造影的普及，慢血流现象检出率明显提高。Mangieri等［6］报道在7%怀疑有冠心病的患者中存在CSFP。而在另一项研究中，CSFP的发生率较低，为1%～1.2%［7］。

CSFP有其重要的临床意义。虽然有临床观察显示CSFP患者长期预后是趋于良性的［8］，但是常因反复多次心绞痛发作入院，甚至出现急性心肌梗死、室性心动过速、心室颤动及心源性猝死等不良心血管事件。患者常因心绞痛频发严重影响生活质量，多次入院又造成了医疗资源的巨大浪费。这提示CSFP与心脏X综合征不同，CSFP常见于吸烟、肥胖或趋向于代谢综合征的患者，临床常常表现为静息型或混合型心绞痛。有人为了更好地把CSFP与心脏X综合征相比较而把这种现象称为Y综合征［9］。本研究表明吸烟与体重指数在CSFP组与对照组比较，差异均无统计学意义。这提示既往常见冠心病危险因素可能对CSFP并未起作用，其相关危险因素与发病机制需进一步深入研究。

CSFP的发病机制尚不明确，目前认为CSFP与微循环功能障碍、内皮功能紊乱、慢性炎症及氧化应激、心外膜血管早期弥漫性硬化、血小板功能紊乱、基因多态性、血管舒缩功能失衡及血流动力学异常等相关。其中，内皮功能紊乱和微循环功能障碍被认为是CSFP的基本发病机制。由于内皮功能紊乱使得舒张血管的NO生成减少，血管平滑肌功能障碍及胶原纤维在血管壁的沉积引起冠状动脉僵硬的增加，血管僵硬度增加使得局部血流发生湍流，而湍流比正常血管的层流血流明显缓慢［10-13］。有研究发现，反映内皮功能的同型半胱氨酸及非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）较对照组显著升高，这提示内皮功能障碍在CSFP的发病机制中起作用［14-15］。近年来，有学者提出CSFP患者红细胞分布宽度（RDW）、血小板分布宽度（PDW）、平均血小板体积（MPV）、嗜酸性粒细胞计数、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸（UA）、谷氨酰转肽酶（GGT）较对照组均显著升高［16-21］。这提示CSFP是多种因素相互作用的结果。本研究中两组患者RDW、PDW、MPV、嗜酸性粒细胞计数比较，差异均无统计学意义，可能是由于机体诸多内外因素的影响，包括心绞痛发作应激状态、用药的影响、饮食差异、种族差异等。因此，加强对CSFP危险因素的探究及控制具有非常重要的临床意义。

目前认为Cys-C是反映肾小球滤过功能的理想内源性标志物之一。研究显示，Cys-C与心血管疾病的发生、发展及病变严重程度相关［22］。其相关机制包括：（1）Cys-C可反映早期肾功能损伤［23］，而肾功能异常患者心血管疾病风险明显增高 ；（2）Cys-C 增高加速动脉粥样硬化［24］；（3）Cys-C通过炎症反应加重内皮功能损伤。本研究发现CSFP组患者Cys-C较对照组显著升高，推测Cys-C可能通过加速动脉粥样硬化引起CSFP。

肱动脉FMD可反映血管内皮依赖性舒张功能，而内皮功能障碍被认为是早期动脉粥样硬化的标志。Ayhan等［4］发现CSFP患者平均肱动脉FMD明显减低，提出FMD是CSFP的独立预测因素。肱动脉FMD与CSFP相关的研究报道较少。本研究发现CSFP组肱动脉FMD水平较对照组显著降低，并且肱动脉FMD水平与mTFC成负相关，进一步研究表明3支血管均发生慢血流的患者肱动脉FMD水平明显降低。这提示CSFP患者可能存在早期冠状动脉粥样硬化。对于多支血管慢血流现象，尤其是3支血管慢血流现象具有更严重粥样硬化改变，临床上更容易发生不良心脏事件，预后更差，应给予足够的重视，加强对相关危险因素的控制，对CSFP进行长期随访，尤其是多支血管病变，特别是3支血管均出现冠状动脉慢血流患者，建议行肱动脉FMD检查评价其内皮功能。但其具体情况有待进一步随访研究证实。

本研究仅仅用FMD在两组间的差异推断CSFP可能存在早期动脉粥样硬化性改变，未使用金标准来反映动脉粥样硬化，样本量相对不足且未对CSFP患者进行长期随访研究。尚待更加严格的多中心研究进一步证实。