银屑病患者血清IgE水平增高的Meta分析

向 志 马一平 栾 超 崔盘根 陈 敏

银屑病是皮肤科常见的慢性复发性炎症性疾病，其为患者带来严重的精神及经济负担的同时，也对临床治疗提出新的要求和挑战。对银屑病的病因和发病机制的研究一直是研究者关注的热点，认为银屑病是由T细胞包括Th1、Th17及Th22免疫失衡为特征的慢些炎症疾病，随着银屑病免疫发病机制的深入探索，目前明确银屑病最重要的炎症通路是由Th17细胞活化导致[1-3]。

IgE为免疫球蛋白中的一种，主要由B细胞产生，Th2可以促进免疫球蛋白IgE的产生。IgE在Th2细胞介导的免疫炎症反应性疾病如湿疹、特应性皮炎等中起着至关重要的作用。近来关于银屑病患者血清IgE增高的研究陆续发表，并且临床常见饮食不慎加重或诱发银屑病皮疹，学者对血清特异性IgE的检测发现在银屑病患者中吸入物及食物过敏原阳性率较正常体检人群高，通过对比银屑病及其他过敏性疾病如湿疹、荨麻疹患者血清食物变应原IgE后发现：食物特异性IgE阳性数在三组患者中差异无统计学意义，与健康体检组的阳性例数比较，差异均有统计学意义。综上，认为IgE介导的过敏反应可能与银屑病致病有关[4,5]。此外，IgE是否参与银屑病发病，与其严重程度是否相关，及不同临床类型中血清IgE变化情况均是研究者关注的热点。但目前关于国内外研究银屑病患者与血清IgE增高的结果有争议。据此，本研究旨在对银屑病与IgE增高的关联性进行系统性综述及meta分析，初探IgE在银屑病免疫发病机制中的作用。

1 资料与方法

1.1 文献检索 采用的检索数据库包括The Cochrane Library、Embase(Medline)、Pubmed、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网等，检索1974-2018年公开发表的关于关节病型银屑病与代谢综合症的论著。英文检索词为“psoriasis”AND“IgE”，或者“psoriasis”AND“Immunoglobin E”，以“银屑病”及“IgE”或“免疫球蛋白E”为中文检索词。

1.2 纳入和排除标准 调查银屑病患者血清IgE的研究，研究类型为病例对照研究。原始文献纳入要求：①银屑病经皮肤科医师明确诊断；②IgE为血液标本总IgE，文献有明确的判定IgE升高的数值指标，以血清IgE升高为结局变量；③患者对研究知情同意；④对照来源有具体说明，健康体检人群，献血人群，或其他非银屑病患者。排除标准：①文献为综述或评论；②重复发表、重复收录、资料雷同或数据不完整的文献；③IgE并非血清来源或检测的不是总IgE，IgE增高为具体数值而非增高的例数。

1.3 文献选择和质量评价 按照中英文主题词对各数据库进行检索，根据文献标题和摘要进行初步筛选，排除不符合要求的文献，然后对初筛得到的文献进行全文阅读，明确病例对照的来源及结果等细节，确定是否将其最终纳入。在符合要求的文献中查找并删除重复发表的文献，对纳入文献进行数据提取，包括作者、发表年份、研究对象的国家地区、病例及对照来源、IgE增高的例数等，以上过程由两名研究者分别进行，意见有差异时由第三方决定。采用wells等[6]制定的NOS质量评分量表对各文献研究进行质量评价，小于5颗星为低质量研究，6～9颗星为高质量研究。

1.4 统计学方法 以银屑病患者中血清IgE增高的比值比(OR)为指标进行Meta分析。从文献中提取数据建立Meta分析资料数据库，首先对纳入研究进行异质性分析，采用Q检验和I2(P<0.05表明存在异质性)。根据异质性大小选用固定模型或随机模型计算合并的OR值及95%CI。敏感性分析：若各研究间无明显异质性，比较随机效应模型与固定效应模型结果；若各研究间存在异质性，剔除较低质量研究或结果与其他研究不同的文献后观察合并效应量的变化，所得结果与纳入全部文献时的分析结果进行比较，未发生大的改变说明结论较为可信，Meta分析结果稳定，相反则结果不稳定，评价是否具有统计学意义，并生成森林图。采用Egger检验评价发表偏倚，以P<0.05认为存在发表偏倚。数据分析及处理采用STATA 12.0软件。

2 结果

2.1 检索和评价结果 检索Embase、The Cochrane Library及Pubmed银屑病与IgE关联的系统评价的研究，分别得到可供初筛的文献304篇、26篇及230篇。检索中国生物医学文献数据库、万方数据库及中国知网中文文献数据库，检索到相关文献19篇、43篇及38篇。最终纳入10篇文献进行Meta分析[7-16]，详见表1。对纳入的10篇研究的Meta分析显示各研究间存在异质性(I2=78.2%)，故选择随机效应模型进行分析。

2.2 银屑病与IgE升高的关联：采用随机效应模型对纳入的10篇文献进行meta分析，分析结果显示：银屑病患者血清IgE水平增高比例高于对照组OR=2.85(95%CI：2.23～3.65)，差异有显著统计学意义(P<0.05)森林图见图1。纳入文献的漏斗图基本对称，表明无明显发表偏倚，begger检验(P=0.10)。由于具有文献具有较高异质性，我们对不同银屑病组进行分层meta分析及敏感性分析。

2.2.1 寻常型银屑病与IgE升高的关联 共有9篇文献有明确的寻常型银屑病例数及对照人群IgE研究[8-16]。剔除文献评分低及样本量偏小的文献共4篇[8，9，13，16]，进行异质性分析，表明各研究间无明显的异质性，采用固定效应模型，分析结果显示：银屑病患者血清IgE水平明显增高率高于对照组，OR=2.03(95%CI：1.49～2.76)，差异有显著统计学意义(P<0.05)，比较固定效应模型及随机效应模型得到的结果无差异。见图2。

表1 纳入文献的数据提取及质量评价

图1 银屑病及IgE升高关联的meta分析森林图

图2 寻常型银屑病及IgE升高关联的meta分析森林图

2.2.2 其他型银屑病与IgE升高的关联 红皮病型银屑病患者中IgE研究共包括3篇文献[10，15，16]，其中两项研究样本量过小，未进行mata分析。涉及脓疱型及关节病型银屑病的分别有两项研究[11，16，7，12]，固未进行mata分析。

3 讨论

Th1/Th17免疫应答是银屑病公认的发病机制之一。IgE是免疫球蛋白的一种，IgE是一个典型的Th2主要免疫过程的标志物，主要由Th2免疫反应激发B淋巴细胞生成。然而，近年来多篇文献报道，银屑病患者血清IgE水平较正常对照组明显升高，且与银屑病临床类型相关。研究结果显示红皮病型银屑病IgE水平升高最明显，其次为脓疱型银屑病，斑块状银屑病[10，15-17]，关节病型银屑病患者IgE水平较寻常型低[12]，并且IgE水平与C反应蛋白呈正相关，提示IgE 水平或许是反应系统炎症程度的一个指标[11]。

本研究尽可能地收集全世界自1976-2018年期间发表的关于银屑病患者中IgE研究的文献，通过Meta分析提高了统计效能，与单项研究结果相比，综合研究所得出的结论更为全面可靠。异质性分析显示各研究存在异质性，分析异质性的来源有：①研究对象：首先考虑到尽可能全面的纳入相关文献，研究入选标准未限定特定类型的银屑病患者，实际纳入文献中包括寻常型、红皮病型、脓疱型及关节病型等四型银屑病患者，这可能是由于纳入文献的研究对象本身存在异质性，同前所述，不同临床类型银屑病临床类型IgE水平具有差异性；②检测方法：纳入各项研究检测IgE的方法各异，随IgE检测方法的改良，由最初的放射免疫扩散法改良到目前通用的全自动酶联免疫分析法，大大提高了检测的特异性和敏感度。分析以上是导致异质性的主要原因。随机效应模型对纳入的10篇文献meta分析得出，银屑病患者血清IgE水平增高比例高于对照组OR=2.85(95%CI：2.23～3.65)，差异有显著统计学意义(P<0.05)。对纳入文献进行漏斗图分析及begger检验表面无明显发表偏倚。接下来，对不同临床类型的银屑病患者进行分组，对各个亚组分组后进行meta分析，结果寻常型银屑病组的纳入meta分析的6项研究异质性不显著，说明异质性来源于纳入的研究对象。寻常型银屑病组meta分析结果表明寻常型银屑病患者中血清IgE增高例数是对照组的两倍，表明寻常型银屑病患者伴有明显的IgE增高。由于受到样本量的限制未对红皮病型银屑病患者的IgE升高情况进行meta分析，三项相关研究中，红皮病型银屑病患者IgE升高者达到56.7%～76.9%，而寻常型银屑病患者为20%～29.7%，差异均具有显著性，表明IgE增高在红皮病型银屑病患者更常见，与文献报道一致[17]。两项研究调查了脓疱型银屑病中IgE增高情况，结果表明脓疱型银屑病患者IgE升高者达到23.3%～76.2%，而寻常型银屑病患者为20%～46%。一项关于关节病型银屑病中IgE调查的文献中，IgE升高者在关节病型银屑病中占12.6%，低于寻常型银屑病患者31.5%。虽然由于受到样本量及研究例数的限制，未能对红皮病型、脓疱型及关节病型银屑病IgE增高情况进行meta分析，但提示了需要对以上各型银屑病患者中IgE情况进行调查研究，以期得到更多研究数据。

目前研究者对银屑病血清IgE水平升高的原因进行了推测：①认为血清IgE水平的升高是由于免疫系统为了下调异常的Th1为主的免疫，从而导致的Th2免疫应答的激活[15，17，18]。Jain等[18]通过检测Th1相关的干扰素γ(IFN-γ)及Th2相关的IL-10，对印度银屑病患者的Th1及Th2免疫应答的情况进行了评估。该研究显示IFN-γ水平在表现为第一次发作或五次以内复发的患者中显著升高，这表明在疾病早期以Th1免疫应答为主。然而，超过五次复发的患者中观察到IFN-γ水平呈现明显消退，同时IL-10生成显著增加，表明随着病程的增长，免疫应答从Th1型转变为Th2型为主导的免疫应答。Lotfi等[16]报道在红皮病型银屑病患者，复发次数与血清IgE水平呈正相关。以上研究提示在红皮病型银屑病患者、多次复发及病程长的银屑病患者，免疫模式发生了变化，导致了IgE水平在该类银屑病患者中增高；②另一种观点认为 IgE通过与免疫细胞上的IgE受体结合可能直接参与了银屑病的发病：已鉴定出两种IgE受体：高亲和力Fc受体(FcεRI)和低亲和力Fc受体(FcεRII)。FcεRI 在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上表达。它的激活导致细胞脱颗粒和释放各种介质(如组胺、类胰蛋白酶、白三烯)，它们在变态反应性疾病中起主要作用，FcεRI的激活有助于抗原呈递，并促进皮肤炎症[19]。Yan等[20]测定血清总IgE水平，并用免疫组化和双免疫荧光法分析银屑病皮损中IgE和FcεRI的分布，探讨IgE和FcεRI在人源化抗IL-12/IL-23的单克隆抗体USTEKUMAB治疗后的变化情况，结果发现与正常皮肤相比，银屑病皮损中表达IgE阳性和FcεRI阳性的细胞较非皮损部位及正常对照皮损显著增加，系统治疗成功后血清总IgE水平下降，在使用USTEKUMAB治疗成功后，IgE阳性和FcεRI阳性细胞显著降低。IgE和FcεRI在肥大细胞、表皮郎格罕细胞、真皮树突状细胞、巨噬细胞和少量中性粒细胞上共表达，其得出结论IgE可能通过激活FcεRI的细胞参与银屑病的发生发展。USTKIMUB治疗可导致银屑病中Th17炎性通路的下调，Th17细胞相关细胞因子IL-17 A被证明能促进人B细胞生成IgE[21]。IL-17炎症通路上调可以部分解释银屑病中IgE水平的升高；③认为IgE增高与过敏有关，研究发现银屑病患者合并过敏性疾病或者特异性病史常见，高达21%，银屑病患者中总IgE水平明显高于健康对照组，屋尘螨阳性率是最常见的过敏原[14，22]。临床实践中，慢性银屑病患者更容易发生IgE介导的疾病，据此，研究者推测在银屑病的早期阶段，以Th1淋巴细胞免疫为主，而Th2淋巴细胞的细胞因子在稳定斑块型阶段中是活跃的，因此更易发生与IgE介导的过敏症。

综上所述，meta分析结果表明IgE在银屑病患者中明显升高，但是IgE在银屑病发病环节中作用尚不明确，有待于将来的研究中阐明，我们的mate分析尽可能纳入了国内外的相关研究，但所有文献皆为回顾性研究，且样本量偏少，所以未来需要大样本量的高质量的随机对照研究进行佐证。