小青龙汤对慢性阻塞性肺疾病患者气道炎症及临床转归的影响

2018-09-26雷佩珊苏晓茵王强邬志坚

中国医药导报 2018年18期

雷佩珊苏晓茵王强邬志坚

[摘要] 目的探討小青龙汤对慢性阻塞性肺疾病（AECOPD）患者气道炎症及临床转归的影响。方法选取2017年1月～2018年1月广州市番禺区中医院收治的118例AECOPD为研究对象，依据动脉血气进行危重程度分组：AECOPD无合并呼吸衰竭者60例为非呼衰组，AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭者58例为呼衰组。使用随机数字表法进行分组，其中非呼衰观察组30例，非呼衰对照组30例，呼衰观察组30例，呼衰对照组28例。入组患者均予西医规范治疗，观察组在此基础上联合小青龙汤治疗，连用21 d。治疗前后检测血清降钙素原（PCT）、白介素6（IL-6）、C-反应蛋白（CRP），进行90 d随访，监测第30、60、90天血清IL-6、BODE指数，记录COPD急性发作次数和病死事件，比较观察组和对照组、两观察组以及四组间的差异。结果治疗前四组血清IL-6、BODE指数比较差异有统计学意义，其中呼衰组更高，病情更重（P < 0.05）。非呼衰组：非呼衰观察组和非呼衰对照组治疗前（第1天）血清PCT、CRP、IL-6及BODE指数差异无统计学意义（P > 0.05）；非呼衰观察组治疗第7天血清CRP及第90天IL-6较非呼衰对照组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）；非呼衰观察组第90天BODE指数较非呼衰对照组改善更明显（P < 0.05）。呼衰组：呼衰观察组和呼衰对照组治疗前血清PCT、CRP、IL-6及BODE指数差异无统计学意义（P > 0.05）。呼衰观察组治疗第7天血清PCT、CRP较呼衰对照组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05），第30天及第90天血清IL-6较呼衰对照组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）；呼衰观察组第30、60、90天BODE指数较呼衰对照组改善更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）；呼衰观察组随访90 d COPD急性加重人次比例较对照组少（P < 0.05）。两观察组治疗前血清PCT、CRP差异无统计学意义（P > 0.05），治疗第7天血清PCT差异无统计学意义（P > 0.05）。两观察组随访90 d内COPD急性加重人次比例差异无统计学意义（P > 0.05）。结论小青龙汤能改善AECOPD患者气道炎症，减少AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者再次急性加重次数，并可改善此类患者的生存质量和临床预后。

[关键词] 小青龙汤；慢性阻塞性肺疾病急性加重；炎性因子；BODE指数；急性加重次数

[中图分类号] R259 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）06（c）-0131-06

[Abstract] Objective To discuss the influence of Xiaoqinglong Decoction on airway inflammation and clinical outcome of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods A total of 118 cases of patients with AECOPD admitted to Panyu Hospital of Chinese Medicine in Guangzhou City from January 2017 to January 2018 were enrolled as objects and divided into different groups according to critical degrees of arterial blood gas. 60 AECOPD patients without respiratory failure were included in non-respiratory failure group and 58 AECOPD patients with type Ⅱ respiratory failure were included in respiratory failure group. They were in depth grouped by random number table method： 30 cases in non-respiratory failure observation group， 30 cases in non-respiratory failure control group； 30 cases in respiratory failure observation group， 28 cases in respiratory failure control group. All patients were given standard treatment of western medicine treatment； patients of observation groups were given Xiaoqinglong Decoction for 21 days on the basis of the treatment above. Procalcitonin （PCT）， interleukin 6 （IL-6） and C-reaction protein （CRP） were detected before and after treatment and 90-day follow-up was done. Serum IL-6， body mass index， airflow obstruction， dyspnea， and exercise capacity index （BODE index） at 30th， 60th， 90th day were monitored. The acute attack frequency of COPD and death events were recorded. The indices above in the observation group and control group， two observation groups and four groups were compared respectively. Results The differences in serum IL-6 and BODE index before treatment among four groups were statistically significant， and the indices were higher and the disease condition was worse in the respiratory failure group （P < 0.05）. The differences in serum PCT， CRP， IL-6 and BODE index between non-respiratory failure observation group and non-respiratory failure control group before treatment （first day） were not statistically significant （P > 0.05）. The serum CRP at 7th day and IL-6 at 90th day of non-respiratory failure observation group were decreased more obviously than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The BODE index at 90th day of non-respiratory failure observation group was improved more obviously compared with that of control group （P < 0.05）. The differences in serum PCT， CRP， IL-6 and BODE index between respiratory failure observation group and respiratory failure control group before treatment were not statistically significant （P > 0.05）. The serum PCT and CRP at 7th day of respiratory failure observation group was decreased more obviously compared with that of control group， there was statistically significant difference （P < 0.05）； the serum IL-6 at 30th day and 90th day were decreased more remarkably compared with those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The BODE index of respiratory failure observation group at 30th， 60th， 90th day improved more obviously compared with those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The number of patients that suffered from acute exacerbation of COPD in respiratory failure observation group in 90 follow-up days was less than that of control group （P < 0.05）. The differences in serum PCT and CRP between two observation groups before treatment were not statistically significant （P > 0.05）， and the difference in serum PCT at 7th day of treatment was not statistically significant （P > 0.05）. The difference in patients that suffered from acute exacerbation of COPD between two observation groups in 90 follow-up days was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Xiaoqinglong Decoction can improve airway inflammation of AECOPD patients， reduce acute exacerbation frequency of AECOPD with type Ⅱ respiratory failure， and improve survival quality and clinical prognosis of AECOPD patients.

[Key words] Xiaoqinglong Decoction； Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease； Inflammatory factor； BODE index； Acute exacerbation frequency

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种重要的慢性呼吸系统疾病，在我国患病人数多，病死率高。其中气道炎症是疾病发生及急性加重的原因，由于其缓慢进展，严重影响着患者的劳动能力和生活质量[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是COPD疾病进展的重要因素，其表现为炎性反应和呼吸功能不全，其中合并呼吸衰竭是急性加重期病死的高危因素，是否合并呼吸衰竭是决定AECOPD患者预后的重要因素，也是是否需要呼吸机辅助呼吸策略的重要依据。基于病情危重程度分级和治疗规范的不同，区分AECOPD患者是否合并呼吸衰竭对判断病情及评价治疗措施的作用更客观，可比性更高。由于COPD的生理病理特点决定其急性加重时所合并的呼吸衰竭多表现为Ⅱ型呼吸衰竭，本研究依据入院时血气分析是否合并Ⅱ型呼吸衰竭对AECOPD患者进行分组研究，探讨中医经典名方小青龙汤对AECOPD无合并呼吸衰竭以及合并Ⅱ型呼吸衰竭的治疗作用。中医药治疗COPD效果确切，不良反应小[2-3]。本研究通过对各组治疗前后血清炎性因子、不同阶段BODE指数以及随访90 d内COPD急性加重或病死事件进行记录，研究小青龙汤对不同病程AECOPD气道炎症和临床预后的影响，为中医经方治疗AECOPD提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①西医诊断符合COPD中度以上（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级）伴急性加重诊断标准，即第1秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%，第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%Pred）<80%，入院前患者呼吸道症状超过日常变异并持续恶化，需更换治疗方案者，依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[4]；②年龄40～80岁；③AECOPD呼衰组治疗前（第1天）动脉血气分析符合Ⅱ型呼吸衰竭诊断标准，即动脉氧分压（PaO2）<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），伴动脉二氧化碳分压（PaCO2）>50 mmHg[4]；④中医诊断符合《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》[5]外寒內饮证的诊断标准，主证：咳嗽，喘息气急，痰多，痰白稀薄，恶寒，舌苔白滑，脉弦紧。排除标准：①合并肿瘤、气胸或大量胸腔积液者；②有入住重症监护室指征者[6]；③合并严重肝肾、造血系统疾病或HIV感染者；④妊娠、哺乳期患者。

1.2 一般资料

选取2017年1月～2018年1月广州市番禺区中医院（以下简称“我院”）内一科收治的符合纳入、排除标准并知情同意的AECOPD患者共118例。依据动脉血气进行危重程度分组：AECOPD无合并呼吸衰竭者60例为非呼衰组，AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭者58例为呼衰组，使用随机数字表法对上述两组进行随机分组。其中非呼衰组分为观察组和对照组。非呼衰观察组30例，男23例，女7例；平均年龄（71.27±7.45）岁；COPD全球倡议（GOLD）分级：Ⅱ级21例，Ⅲ级9例；治疗前PaO2（86.48±16.83）mmHg，PaCO2（43.62±6.59）mmHg。非呼衰对照组30例，男24例，女6例；平均年龄（68.80±7.89）岁；GOLD分级：Ⅱ级19例，Ⅲ级11例；治疗前PaO2（81.70±10.29）mmHg，PaCO2（43.62±6.59）mmHg。呼衰组分为观察组和对照组。呼衰观察组30例，男26例，女4例；平均年龄（70.63±5.65）岁；GOLD分级：Ⅲ级5例，Ⅳ级25例；治疗前PaO2（50.29±4.98）mmHg，PaCO2（67.44±14.35）mmHg。呼衰对照组28例，男21例，女7例；平均年龄（72.71±8.60）岁；GOLD分级：Ⅲ级7例，Ⅳ级21例；治疗前PaO2（52.84±8.82）mmHg，PaCO2（69.54±10.91）mmHg。四组年龄、性别、GOLD分级、治疗前动脉血气分析比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法

入组后各组均按照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[4]进行西医规范治疗，包括：控制性氧疗、排痰、解痉平喘、雾化吸入糖皮质激素抗炎，有细菌感染证据者予抗生素治疗以及对症支持治疗，呼衰组给予间歇无创通气治疗。住院疗程为7～12 d，出院后进行社区康复治疗。观察组在此基础上联合小青龙汤治疗，方剂组成：炙麻黄10 g、桂枝10 g、白芍10 g、法半夏10 g、细辛3 g、干姜10 g、陈皮10 g、五味子5 g、灸甘草10 g，上方加水800 mL，浓煎200 mL，每日1剂，餐后分2次温服，连用21 d。

1.4 观察指标

在入院第1天（治疗前）及第7天，进行外周血降钙素原（PCT，使用荧光定量法，试剂盒由罗氏提供）、白介素-6（IL-6，外送华银检验中心，采用酶联免疫吸附测定试剂盒检测，试剂盒由西门子提供）、C-反应蛋白（CRP，散射比浊法，试剂盒由罗氏提供）检测，行诱导痰中性粒细胞分类比例（电阻抗法，试剂盒由希森美康提供），行肺功能检测并记录FEV1%（耶格肺功能仪），进行BODE指数评分。分别于第30、60、90天进行随访，行BODE指数评分、外周血IL-6检测，记录COPD急性加重及病死事件。

1.5 统计学方法

使用SPSS 19.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较用独立样本t检验，多组间比较用One-way anova；计数资料以例数或百分比表示，组间比较用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后炎症指标比较

非呼衰观察组和非呼衰对照组治疗前（第1天）血清PCT、CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。非呼衰观察组治疗第7天血清CRP及第90天IL-6较非呼衰对照组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。呼衰观察组和呼衰对照组治疗前（第1天）血清PCT、CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；呼衰观察组治疗第7天血清PCT、CRP较呼衰对照组下降更明显，呼衰观察组第30、90天血清IL-6较对照组下降更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。四组治疗前（第1天）血清PCT、CRP比较差异无统计学意义（P > 0.05）；四组治疗第7天血清CRP及治疗前后血清IL-6差异有统计学意义（P < 0.05）。非呼衰观察组和呼衰观察组治疗前（第1天）血清PCT、CRP及治疗第7天血清PCT比较差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗第7天血清CRP及治疗前后血清IL-6比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 各组治疗前后BODE指数比较

非呼衰观察组和对照组治疗前（第1天）BODE指数比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。非呼衰观察组治疗第90天较非呼衰对照组改善更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。呼衰观察组和呼衰对照组治疗前（第1天）BODE指数比较差异无统计学意义（P > 0.05）；呼衰观察组治疗第30、60、90天较呼衰对照组改善更明显，差异有统计学意义（P < 0.05）。四组治疗前后BODE指数比较差异有统计学意义（P < 0.05）。非呼衰观察组和呼衰观察组治疗前后BODE指数比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 各组随访90 d内COPD急性加重事件及死亡事件的比较

随访期间非呼衰组和呼衰组均无死亡事件发生。非呼衰观察组与非呼衰对照组COPD急性加重事件人次比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；呼衰观察组AECOPD急性加重事件人次比例较对照组少，差异有统计学意义（P < 0.05）；非呼衰观察组与呼衰观察组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 有关诱导痰检查说明

本研究入组病例第1天及第7天均进行诱导痰中性粒细胞分类计数，所使用设备为b3全自动血细胞五分类分析仪，电阻抗法。由于诱导痰检测前未进行痰液质量控制，以及检测方法与规范执行不同[7]，故所得结果未纳入本研究中。

2.5 实验过程不良事件监测

在治疗前、治疗第7天以及随访第30天分别对患者进行肝肾功能监测，均无中药药物相关性肝肾功能损伤及其他不良事件。

3 讨论

小青龙汤出自《伤寒论》，方中以麻黄、桂枝为君药，整方设置以收散相兼、内外兼顾得名。现代药理研究表明小青龙汤具有松弛气道平滑肌[8]、抗过敏及调节免疫力[9]、抗菌抑菌、解热等药理作用[10]，广泛用于肺病的治療。COPD的主要发病机制为气道及肺部的慢性炎症以及氧化和抗氧化失衡，其中气道炎症是诱发和加重疾病的主要因素[11]。由于COPD是高病死率和致残率疾病，其防治目标包括控制COPD急性发作、延缓疾病进展，以及改善患者的生存质量。COPD急性加重是该疾病死亡事件的高发阶段，其中呼吸衰竭相关指标是AECOPD严重程度的重要评价指标，可用于判别AECOPD肺功能衰竭程度，并指导医务工作者选择不同医疗策略。本研究选取小青龙汤作为AECOPD治疗的干预措施，以是否合并呼吸衰竭对研究对象进行分组研究，使结果更具可比性。

COPD的疾病实质可表述为炎症过程，因此评价炎症情况的指标可用于COPD病程及预后评价[12-14]。目前生物学监测指标较多，经文献筛选并结合我院实际，以血清IL-6、CRP、PCT以及不同随访点BODE指数评分、随访期COPD急性加重和病死事件作为观察指标。多项COPD血液生物学指标与临床重要指标相关性研究表明，CRP、IL-6、PCT与GOLD分级、6 min步行距离、COPD急性加重、感染以及预后相关[15-18]。PCT是指导AECOPD抗菌治疗策略的良好指标[19-20]。本研究发现，AECOPD呼衰组较非呼衰组治疗前IL-6、BODE指数更高（P < 0.05），提示AECOPD合并Ⅱ型呼衰者病情更重、预后更差，同时亦证实选取呼衰与否进行危重程度分组研究有助于研究的可比性和客观评价。经规范治疗后各组患者血清炎症指标、BODE指数均有不同程度的改善，说明COPD急性发作时，控制气道炎症能够改善患者症状，纠正炎性反应。其中呼衰观察组治疗第7天血清PCT、CRP较对照组下降更明显（P < 0.05）。基于两观察组治疗前血清PCT、CRP差异无统计学意义，说明两组间该项炎症指标具有可比性，治疗第7天两观察组血清PCT无明显差异，而非呼衰观察组治疗后CRP更低（P < 0.05），提示小青龙汤对控制AECOPD气道细菌性炎症具有良好的作用，对非呼衰观察组作用似乎更明显。有研究表明，在中晚期COPD患者中，气道或口腔内通常能培养出定植菌，其在机体免疫力薄弱或外界诱因作用下增殖或者变异成致病菌而诱发加重COPD[21-24]，而这种菌群在COPD加重治疗中经多次抗菌素筛选后对一般抗菌方案表现为耐药。呼衰观察组较呼衰对照组治疗第7天血清PCT更低，可能与小青龙汤控制此类菌群增殖相关，其机制需要进一步研究。COPD治疗的另一个热点是如何减少COPD急性加重，从而减轻医疗资源的耗费。IL-6是最早用于COPD气道炎症研究的白介素之一，是气道炎症的经典炎症指标。有研究证实IL-6可作为COPD死亡的预警因子[25]。本研究通过90 d的随访发现，非呼衰观察组和呼衰观察组患者血清IL-6均不同程度优于对照组，其中呼衰观察组第30、90天血清IL-6较呼衰对照组改善更明显（P < 0.05），提示小青龙汤对AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者气道炎症有持续的改善作用。BODE是一个涵盖FEV1%、改良呼吸困难指数（mMRC）、6 min步行距离的评价指标，可综合评价COPD患者肺功能和活动耐力情况。以往研究表明，COPD急性发作后肺功能的恢复时间大概需要6～8周，在呼衰观察组中，患者BODE指数在随访第30天时即表现出优于对照组（P < 0.05），进而推测小青龙汤可能对COPD急性炎症后的FEV1%以及运动耐力恢复具有促进作用，这种改善促进作用一直持续反映在本研究的整个随访期中。通过比较呼衰观察组和非呼衰观察组随访期BODE指数较对照组优越性的差异上发现，小青龙汤对呼衰组的改善作用更早出现，并在随访周期中持续存在。由于非呼衰观察组和呼衰观察组治疗前IL-6及BODE指数水平存在差异（P < 0.05），故不能对治疗后两观察组测值项目进行直接比较评价。COPD中晚期患者由于慢性呼吸衰竭和活动耐力持续下降而并发情绪和社交障碍，使得该部分患者生活质量持续恶化。研究表明，通过规范的COPD西医管理策略联合小青龙汤治疗能在随访期改善这部分终末期患者的呼吸困难指数及运动耐力，从而改善其生存质量。通过分析随访期入组患者的COPD再次急性加重次数发现，非呼衰观察组和呼衰观察组患者随访90 d内COPD急性发作次数均少于对照组，两组人次比例差异无统计学意义（P > 0.05），其中呼衰观察组较对照组急性加重次数更少（P < 0.05），结合随访期IL-6同步下降，推测干预措施可能对气道慢性炎症具有抑制作用，但作用机制需进一步研究。

综上所述，小青龙汤通过控制以PCT、IL-6、CRP指标为代表的气道炎症，在随访期内减少COPD急性加重次数，通过改善患者的体力耐力、生存质量，从而改善AECOPD患者的预后，其中AECOPD并Ⅱ型呼吸衰竭者在治疗过程中获益更明显，其安全性高，值得在临床中推广。本研究周期为90 d，相对COPD长期病程，随访时间是有限的，对于小青龙汤对COPD的长期干预作用需要更长期的随访和更大样本量的研究。本研究在气道炎症指标的选择上仍存在缺陷和遗憾，如能加入深部痰细胞分类计数以及痰液氧化应激指标将更充分反映气道炎症的过程和实质。有关小青龙汤干预AECOPD的具体作用机制仍需基础药理的进一步研究来阐明。

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