药品上市许可持有人制度下药品再评价责任体系研究

周枫　褚淑贞

摘要：[目的]为明确药品再评价的责任主体及其内容，促进完善我国的药品再评价体系。[方法]文献研究和理论研究。通过文献研究方法分析药品再评价的学术定义，结合相关政策法规的变化趋势，对药品再评价责任主体展开理论探讨研究。[结论]药品上市许可持有人和药品监督管理部门为药品再评价主要责任主体。其中，持有人的药品再评价责任可细分为自行主动履行和督促他人履行两个层次；而药品监督管理部门的药品再评价责任可以分为责令持有人履行和自行组织开展两个层次。

关键词：药品再评价；药品上市许可持有人；药品安全

中图分类号：D9文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2018.22.057

完整的药品评价体系应主要包括两部分：上市前评价和上市后评价，前者更注重药品的有效性，后者更关注药品的安全性。为促进我国药品再评价体系的完善，本文以药品上市许可持有人制度为背景，基于药品再评价的学术定义，结合相关政策法规的变化趋势，对药品再评价责任主体展开理论探讨研究，以期总结出持有人制度背景下的药品再评价的责任主体及其责任内容。

1药品上市许可持有人制度

药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，作为一种将药品上市许可与生产许可分离管理的制度模式，已于2016年6月在北京、天津、河北等10个省或直辖市正式试点。次年的《关于深化审评审批改革激励药品医疗器械创新的意见》（以下简称《创新意见》）中明确指出，要全面推动MAH制度实施、落实MAH法律责任等。

具体而言，《药品上市许可持有人制度试点方案》（以下简称《试点方案》）将药品上市许可持有人（以下简称持有人或MAH）定义为“拥有药品技术，提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，承担药品法律责任的单一主体，可以是药品研发机构、科研人员或者药品生产企业”。《创新意见》中也指出，MAH不仅要对上市前研究试验、生产销售等过程承担全部法律责任，而且要确保对药品进行持续研究，评估风险，并提出改进措施。不仅如此，MAH应报告不良反应和不良事件，隐瞒不报或逾期报告的，依法从严惩处；监管部门也应对报告的不良反应和不良事件进行调查分析，并视情况责令MAH采取暂停销售、召回等措施。

不难看出，MAH作为承担与药品相关法律责任的新主体，对药品研究、试验、生产、销售、监管、报告等都承担主要责任。如此，对于药品再评价而言，MAH的出现将起到举足轻重的作用。

2药品再评价的学术定义

2.1检索数据库

中国知网学术期刊网数据库。

2.2检索策略及筛选标准

检索条件为：主题“药品”并含“再评价”、“药物”并含“再评价”。检索时间限制为：2010年至2018年。

阅读摘要及全文，排除重复文献；再筛选出文献中提及药品再评价定义或概念的中文文献。

2.3筛选结果及分析

共检索到588篇文献，再根据筛选标准，最终筛选出37篇文献进行深入研究分析。其中的主要观点如下：

关于“药品再评价”的定义，目前得到广泛认可的是严敏、吴晔等（1999）提出的，以醫药学的最新科学水平为标准，从多学科（如药剂学、药理学、临床医学、药物经济学、药物流行病学和药物具体政策等）的角度出发，对已批准上市的药品在社会人群中的治疗效果、用药方案、不良反应、稳定性及可及性等方面是否符合安全性、有效性、经济性的原则进行科学的衡量与评价。然而，在实际应用过程中，该定义的内容还略显抽象。为进一步明确药品再评价的责任主体及内容，有必要对药品再评价进一步细分。

首先，宋民宪（2009）通过对《药品管理法》研究，认为药品再评价的内容除包括不良反应所反映的安全性外，还应该包括药品的质量和疗效所反映的有效性。其次，陈永法、刘平羽、张成绪（2005）研究认为，药品再评价有利于药品上市前研究的完善与补充，有利于国家基本药物目录和非处方药目录的遴选和调整，也有利于激励药品的研究与开发，还有利于促进医师的合理用药。

在国外制度研究方面，向秋静、叶桦（2016）发现，美国主要通过药物监察项目、药品不良事件报告系统、药品治疗错误预防、药品再评价质量管理规范来实现药品再评价；日本的药品上市后监测制度，主要通过不良反应报告制度、再审查制度和再评价制度来实现；而WHO倡导的药品再评价则主要是药物安全有效的监测，通过上市后监测获得的信息，及时采取措施来控制并保证药品的质量、安全性和有效性。高建超（2017）通过比较英国和德国的再评价工作，认为药品再评价应确定合适的再评价策略，不仅要平衡质量和速度的关系，而且要对药品再评价工作进行科学的制度设计，避免出现监管冲突或法律纠纷。

综上所述，根据药品再评价的内容和目的，可分为狭义和广义两种。狭义的主要是通过评价安全性和有效性，来修改药品说明书、完善药品标准、建立药品淘汰机制；而广义的内容则更为全面，不仅包括评价安全性和有效性，而且包括评价可及性和经济性，甚至还涉及临床合理用药、规范医药市场、为监管部门制定修改政策法规等。结合本文的研究背景，以下的探讨分析都将基于广义的药品再评价。

3药品再评价责任主体及其内容分析

2017年10月23日，CFDA公布了《〈中华人民共和国药品管理法〉修正案（草案征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”），其中提及药品上市许可持有人应当主动开展药品再评价：（1）根据科学研究的发展，对药品的安全性、有效性有认识上的改变；（2）发现新的潜在风险或者风险改变的；（3）通过药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、风险评估等发现药品可能风险大于获益的；持有人未按规定履行再评价义务的，药品监管部门应责令其开展；必要时，药品监管部门可直接组织开展。

可以看出，在MAH制度下，持有人和药品监管部门都是药品再评价的主要责任主体。如是，接下来将从这两个维度分别讨论。

3.1药品上市许可持有人

“征求意见稿”中规定，MAH自行生产药品的，应当取得药品生产许可；MAH自行经营药品的，应当具备规定的药品具体经营的条件；如委托有资质的生产经营企业生产经营其药品的，应当与受托企业签订委托协议，明确双方权利、义务和责任，保证受托企业的生产经营行为符合本法规定的要求。

如是，针对与持有人相关的药品再评价责任，根据直接或间接履行与否，可以从自行主动履行和督促他人履行两个层次来进行分析。

3.1.1自行主动履行药品再评价

《试点方案》中规定，MAH履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品注册申请人、药品生产企业的相应义务（如药物研发注册、生产、流通、监测与评价等方面），并且承担相应的法律责任；批准上市药品造成人身损害的，受害人既可向MAH请求赔偿，也可向受托生产企业、销售者等请求赔偿；属于受托生產企业、销售者责任，MAH赔偿的，MAH有权向受托生产企业、销售者追偿；属于MAH责任，受托生产企业、销售者赔偿的，受托生产企业、销售者有权向MAH追偿。换而言之，持有人作为整个药品生命周期的主要责任主体，需要对药品再评价承担主要责任。

具体来看，一方面，基于自身收益最大化和风险最小化，持有人对药品再评价的责任承担往往更具有主动性。另一方面，持有人作为药品销售收入的最大受益人，其具备更多的财力和物力去履行药品再评价。因此，MAH对药品再评价的责任贯穿于整个药品生命周期始终，其应根据再评价的实际需求，主动承担药品再评价责任。

3.1.2督促他人履行药品再评价

《试点方案》中规定，MAH应当与受托生产企业签订书面合同或质量协议，约定双方的权利、义务与责任。MAH如委托生产企业或经营企业代为销售药品，应当约定销售相关的具体要求，并且督促其遵守相关法律法规规定，进而落实药品溯源管理责任。

对于持有人来说，出于转移风险和降低成本的考虑，其在委托生产或委托经营之时，即可约定由受托生产经营企业来履行部分药品再评价责任。而对于受委托的药品生产企业或经营企业来说，除了履行《药品管理法》以及其他法律法规规定的有关药品生产企业和经营企业的基本责任义务之外，还应履行与持有人依法约定的相关义务，并且承担相应的法律责任，其中最主要的就包括药品再评价的部分责任。如此，原本应有持有人履行的部分责任，根据合同约定，就转换成了持有人督促生产企业或经营企业履行的药品再评价责任。

3.2药品监督管理部门

《试点方案》中针对“上市后监管”部分明确指出，MAH所在地省级药品监管部门负责对其及批准上市药品的监督管理，同时应联合受托生产企业所在地省级药品监管部门，对不在本行政区域内的受托生产企业进行延伸监管；监管部门发现批准上市药品存在质量风险的，应根据实际情况对MAH及相关企业及时采取风险控制措施（包括但不限于：约谈、发告诫信、限期整改、修订药品说明书、限制使用、监督召回药品、撤销药品批准证明文件以及暂停研制、生产、销售、使用等）。

如此看来，根据主次不同，药品监督管理部门的药品再评价责任主要表现在责令持有人履行和自行组织开展两个方面。

3.2.1责令持有人履行药品再评价

《药品管理法》规定，国务院药品监管部门应当组织药学、医学及其他相关科学技术人员，对药品注册进行审评，对已批准上市的药品进行再评价，新药审评和药品再评价始终都是我国药品监督管理部门负责的主要两项职能工作。

具体而言，在MAH制度下，法律法规规定的药品注册申请与生产上市相关的法律责任，都应当由持有人（或申请人）承担。MAH作为监管的关键，将药品再评价与药品监管部门密切地连接起来。药品监管部门一旦发现药品在生产经营过程中的任何环节存在风险，即可直接、迅速地找到相对应的持有人，责令其立即履行相关的药品再评价责任。如此，不仅能够提升药品再评价的反应速度，而且能够提升监管部门的工作效率。

3.2.2自行组织开展药品再评价

“保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益”作为药品监督管理部门追求的终极目标，始终贯穿于药品监督管理工作的全过程。如是，出于公众的健康利益考虑，对于部分怠于履行药品再评价责任且劝诫无果的持有人，监管部门必要时可自行组织开展相应药品再评价工作，并在事后对持有人给予相应的行政处罚。

不难看出，这由监管部门自行组织开展药品再评价工作并非其主要责任，而是次要补充责任。所以，对于药品监督管理部门来说，其药品再评价的主要责任内容是责令持有人履行，次要补充内容是自行组织开展。

4结论

由于人类认知的有限性和科学发展的阶段性，药品上市后所面临的安全性、有效性、可及性和经济性等属性的变化都势必会影响到药品的正常使用，而药品再评价正是监测这一变化的重要途径。因此，药品再评价必然是一个连续且长期的过程，而明确药品再评价的责任主体及其内容则是开展药品再评价工作的基础。

通过本文的研究分析，在即将全面实施的MAH制度下，药品再评价的责任主体包括：持有人和药品监管部门。其中，持有人的再评价责任可细分为自行主动履行和督促他人履行两个层次；而药品监管部门的责任可分为责令持有人履行和自行组织开展两个层次。如此，就形成了MAH制度下的“双维度、四层次”的药品再评价责任体系。