终末期肾病患者血清FetuinA和成纤维细胞生长因子-23表达特点及认知行为干预对临床预后的影响

刘 雪 王 菲 周 玲 李 琳

(苏州大学附属第一医院，江苏 苏州 215000)

血管钙化是终末期肾病(ESRD)的主要并发症，FetuinA是一种在肝脏内合成的糖蛋白，具有强有力的抑制钙磷沉积作用〔1〕，相关数据显示FetuinA可抑制50%的钙磷沉积〔2〕。FetuinA水平在ESRD患者中显著下降，且导致了ESRD患者心血管事件和全因死亡率〔3〕。成纤维细胞生长因子(FGF)-23是调节钙磷代谢的激素〔4〕，主要生理功能是促进尿磷排泄。血清FGF-23水平在慢性肾病的各个阶段均高于健康人群，FGF-23随着ESRD病情时间推移渐渐增高，最高可达正常人的1 000倍，并且高水平FGF-23有较高的死亡风险〔5〕。本文拟了解ESRD患者血清FetuinA、FGF-23水平及与临床预后的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 经苏州大学附属第一医院伦理委员会同意，受试者均知情同意，连续性选择2012年2月至2017年2月苏州大学附属第一医院肾内科收治的100例65岁以上老年ESRD患者为研究组，纳入标准：规律透析，病情平稳ESRD患者。排除标准：临床有明显感染和(或)急性血管炎；肝功能损害；恶性肿瘤；随访失去联系。50例健康献血者为对照组，两组基线资料具有可比性(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2检测指标及方法 受试者均抽取空腹静脉血5 ml分别注入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝试管和干燥试管，抗凝试管标本采用Bayer ADVIA120全自动血细胞分析仪检测血红蛋白(Hb)。干燥试管标本静置30 min后，取血清于离心管，TGI-16型高速离心机(上海医用分析仪器厂)3 000 r/min离心15 min，取上层液，保存于-20℃低温冰箱(日本三洋电器股份有限公司)待检。采用西门子ADVIA1800全自动生化分析仪检测Hb、血清白蛋白(Alb)、血钙离子、磷离子、甲状旁腺激素(PTH)等生化指标。散射测浊法检测血清C反应蛋白(CRP)，双抗体夹心ABC-酶联免疫吸附试验(ELISA)测定受试者血清FetuinA、FGF-23水平，试剂盒为美国Epitope Diagnostics产品。荷兰 PHILIPS 5500型彩色多普勒超声诊断仪，检查受试者左右两侧颈动脉斑块，探头频率设置为5～12 MHz,从锁骨上窝处，沿着颈总动脉走向连续扫查，扫查范围为双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉、颈外动脉，测量动脉内膜中层厚度(IMT)，发现斑块记录斑块位置、大小。

1.3干预方法 认知干预，积极引导患者正确认识疾病，树立对ESRD的正确认知及治疗信心，使患者了解实施治疗过程中需要配合和注意的事项，弥补对ESRD知识方面的匮乏。饮食干预，及时有效地控制盐分及水分摄入量，合并高脂血症者避免摄入过多动物脂肪及高胆固醇食物，指导患者摄入优质蛋白质。强化教育，提高患者治疗依从性，引导患者严格遵照医用药，对其临床疗效及不良反应进行观察，定期检测患者的血常规、肝肾功能等相关指标，掌握化验结果。活动行为干预，引导患者开展个体化有氧运动，以有效改善其心血管功能。

1.4诊断标准 ①炎症：CRP≥10 mg/L即视为炎症。②颈动脉斑块判断标准：颈动脉斑块凸出动脉管壁>0.5 mm的突起；IMT>1.5 mm或增加50%即视为颈动脉斑块阳性〔6〕。 ③营养不良：营养风险筛查量表(NRS)2002营养评估量表，从营养受损、疾病营养需求、年龄三个维度进行评估，营养受损从BMI、Alb、饮食摄入三个方面进行，BMI<18.5 kg/m2，Alb<30 g/L计3分；疾病营养需求包括正常营养需求量和疾病营养需求量，重度营养需求计3分；年龄70岁以上加1分，NRS总分≥3分为存在营养不良风险〔7,8〕。

1.5随访 患者均进行电话或书信随访，并定期接受复查，统计受试者死亡、肾移植为终点事件。

1.6统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行t、χ2、秩和检验。

2 结 果

2.1两组相关指标对比 研究组Alb、Hb、血钙水平均明显低于对照组(P<0.05)，血磷、PTH、CRP水平均明显高于对照组(P<0.001)，见表2。

2.2两组血清FetuinA、FGF-23水平的差异 研究组血清FetuinA显著低于对照组(P<0.001)，FGF-23显著高于对照组(P<0.001)，见表3。

2.3ESRD不同亚组中血清FetuinA、FGF-23水平的差异 营养不良、存在颈动脉斑块、炎症患者血清FetuinA均显著降低(P<0.001)，FGF-23水平显著高(P<0.001)，见表3。

表2 两组相关指标差异

表3 两组及研究组不同亚组血清FetuinA、FGF-23的组间差异〔MD(P25,P75)〕

2.4综合康复干预前后血清FetuinA、FGF-23水平的变化 与干预前比较，干预后ESRD患者血清FetuinA显著上升，FGF-23水平显著下降(P<0.05)，见表4。

2.5血清FetuinA、FGF-23水平与ESRD不同预后亚组的差异 均获得随访，死亡12例，肾移植9例，肾存活79例，肾存活组血清FetuinA明显高于不良预后组(P<0.001)，FGF-23水平显著低于不良预后组(P<0.001)，见表4。

表4 研究组FetuinA、FGF-23水平干预前后及不同预后间比较〔MD(P25,P75)〕

2.6血清FetuinA、FGF-23水平与ESRD预后的关系分析 以死亡和肾移植为终点事件，ESRD患者生存月数为因变量，血清FetuinA、FGF-23水平为协变量，建立ESRD预后的COX比列风险模型，采用向前逐步法对模型进行拟合，调整白蛋白、Alb、CRP等相关因素后，血清FetuinA(RR为0.234，95%CI：0.028～0.634，P=0.000)、FGF-23(RR为5.015，95%CI：2.064～8.048，P=0.000)水平与ESRD不良预后关系密切，血清FetuinA水平越低、FGF-23水平越高，ESRD不良预后发生率越高。

3 讨 论

随着肾功能逐渐衰退，机体可出现一系列代谢紊乱综合征，虽然肾脏移植和血液透析技术逐渐完善和提高，但提高ESRD生存质量和长期生存率仍然是医学界的难题。心脑血管疾病在ESRD中发病率高达60%，是ESRD主要的死亡原因〔9〕，心血管钙化是心血管疾病和心血管事件频发危险因素。血管钙化在ESRD中发病率高，近年来发病年龄有年轻化趋势，且进展速度快〔10〕。血管钙化的发生机制尚不明确，以往研究认为血磷增高、高钙磷乘积、PTH升高导致了血管钙化的发生，近期研究发现基因和蛋白在血管钙化过程中起主要调节作用，是钙化促进和抑制钙化主动调节失衡的结果〔11〕。ESRD患者的血管钙化是血管平滑肌细胞为主导的多种细胞主动调节过程，即便没有血管阻塞发生，患者也有较高的猝死率。

FetuinA是血管钙化的主要调控因子，正常生理情况下，FetuinA与钙、磷结合形成可溶解的微球，抑制钙磷沉积。但当FetuinA水平下降时，过饱和的钙磷沉积增加，血管钙化形成。Ketteler等〔13〕研究发现透析患者血清FetuinA水平与心血管不良事件的发生相关，同时FetuinA与动脉硬化程度、高CRP水平、透析管路失败都有着密切的联系。于长青等〔12〕以32例尿毒症患者为研究对象，分析FetuinA水平与血管钙化的关系，结果显示FetuinA水平随着血管钙化程度的加重而逐渐降低，与血管钙化程度呈负相关。提示FetuinA在ESRD血管钙化过程中发挥重要作用，FetuinA减少是导致ESRD血管疾病的主要因素。本研究提示FetuinA与ESRD营养不良、动脉粥样硬化、感染的发生也有密切的关系，而营养不良、动脉粥样硬化、感染加重了ESRD不良预后的风险。FetuinA可有效预测ESRD的预后，FetuinA值越低，ESRD不良预后发生率越高，与王开等〔13〕研究结果一致。

FGF-23是由成骨细胞和骨细胞分泌的骨源激素，可抑制肾脏磷的重吸收和维生素D合成，促进钙离子重吸收，调节矿物质代谢。一项纳入了7项临床随机对照研究(1 406例ESRD患者)的荟萃分析〔5〕显示ESRD患者血清FGF-23显著升高，FGF-23升高与全因死亡率增加显著相关(RR为1.53，95%CI:1.05～2.25)，FGF-23被认为是慢性肾病和ESRD 预后不良的预测因子之一。高水平的FGF-23与血管内皮功能损害和动脉粥样硬化相关，导致心脏收缩和舒张功能异常，在慢性肾病进程中FGF-23的病理性升高引起心血管疾病，可能的机制为：高FGF-23抑制1-α羟化酶使1,25(OH)2D合成降低，低1,25(OH)2D水平加重心血管疾病的风险；高FGF-23导致机体处于高磷负荷状态，引起心血管钙化，加重心血管疾病程度；FGF-23直接调控心血管疾病的发生。朱颖辉等〔14〕研究了慢性肾病患者血清FGF-23水平的变化，显示FGF-23水平随着肾功能的衰减逐渐增高，与尿素氮、肌酐呈正相关，提示FGF-23在肾病进展过程中影响肾功能状态，是肾脏功能衰退的因素之一，或者肾脏功能的衰退升高了FGF-23的水平。曹娟等〔15〕研究显示慢性肾病患者FGF-23水平与颈动脉IMT呈正相关，提示高水平的FGF-23是慢性肾病患者发生动脉粥样硬化的关键因素，也是慢性肾病患者心血管疾病和死亡的主要危险因素。本研究提示FGF-23与 ESRD营养不良、动脉粥样硬化、感染、不良预后均有密切的关系，提示FGF-23值越高，ESRD不良预后发生率越高。

针对患者积极实施认知干预可提升患者对ESRD的认知水平，对疾病原因及治疗方式和效果有充分的了解，从而有效提升其治疗依从性。通过积极实施行为干预，纠正患者不良行为充分保障治疗的有效性。本研究说明认知行为干预有效提高了ESRD的治疗效果，对预后也有一定的影响，是临床治疗ESRD的有效辅助手段。