新型二肽激肽酶—4抑制剂的安全药理学研究进展

潘伟男 邓水秀 张燕琴 陈锋 于勇

【摘要】近年来，研究发现糖尿病等多种慢性疾病都与非特异性炎症过程有着紧密关系，并且提示CD26/二肽激肽酶-4（DPP-4）也参与了炎症过程。DPP-4能促进胰岛素分泌，抑制高血糖素的释放，通过多种机制调控血糖，还有调节炎症反应的作用。新型DPβ-抑制剂用于治疗糖尿病，有助于改善患者血糖水平，药物安全性较高。本文就新型DPP-4抑制剂治疗慢性疾病的疗效和安全性及相关临床试验予以综述。

【关键词】新型二肽激肽酶-4抑制剂；糖尿病；安全药理学

1 前言

很多慢性疾病的发生发展都与非特异性炎症过程有着密切的关系，如胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、冠心病等，这些慢性疾病均有多种炎症因子水平升高的表现，并伴有免疫细胞浸润、增殖[1]。为了进一步了解非特异性炎症调节对慢性疾病进展的影响，临床开展了大量的相关试验，研究发现CD26/二肽激肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）能调节单核/吞噬细胞、T细胞活化，通过趋化作用参与非特异性炎症反应的过程，因此DPP-4与非特异性炎症之间存在着紧密联系[2]。目前，临床上广泛使用的新型降糖药物DPP-4抑制剂，除了通过抑制DPP-4酶，对胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）进行调节之外，还能控制葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的降解，提高体内内源性GLP-1及GIP的水平，从而提升胰岛素水平，达到理想的血糖控制效果。同时，还能影响CD26/DPP-4的免疫炎癥发展过程，在糖尿病等多种慢性疾病治疗中都发挥着重要作用[3]，且用药安全性较高。本文针对新型DPP-4抑制剂抗炎作用和用药安全性进行研究，分析如下。

2 新型DPP-4抑制剂的药效和安全性

研究发现，新型DPP-4抑制剂具有相对的选择性，能有效避免或减少临床不良反应，资料显示，DPP-4抑制剂能有效抑制血浆DPP-4酶的释放，提升GLP-1的水平，一般临床治疗慢性疾病时，只需要每日给药一次即可[4]。例如，常见的西格列汀的使用剂量与抑制作用呈正相关性，当使用剂量增加时，抑制作用就越强。糖尿病患者在服用不同剂量的西格列汀时，如服用25mg或200mg，在24h内患者血浆DPP-4的水平表现出不同的活性，抑制率随着药物剂量的增加而增强，结果表明，药物药效是根据药物剂量而调节的，可以通过观察病情，调整药物使用剂量，达到理想的控制疾病的效果。针对维格他汀的使用，有研究报道称，当患者口服50mg时，其抑制作用可持续8h，当服用剂量>10mg时，药效可持续12h，但是当用药24h后药物作用维持率仅为75%左右，使用维格他汀治疗时，需要增加服用次数，每天2次，且用药100mg/次，才能达到理想的效果，提高肠促胰岛素的分泌水平，降低血糖含量。

目前，新型DPP-4抑制剂在临床使用过程中并未发现严重不良反应。DPP-4抑制剂在糖尿病患者体内，通过抑制炎症因子反应，增强抗炎因子的抗炎作用，从而调节体内GLP-1的水平，且在患者服药过程中并未发现心、肝、肾等重要器官损伤，DDP-4抑制剂的安全药理学显示，其用药安全性高，毒副作用小，且疗效显著，也表明DPP-4抑制剂的药效动力学稳定，具有积极的临床推广价值。

3 新型DPP-4抑制剂临床试验概况

新型DPP-4抑制剂治疗糖尿病，能作用于糖化血红蛋白（HbAlc），控制HbAlc水平。有研究报道，单纯使用DPP-4抑制剂，10mg/次，1次/天，能使患者的HbAlc水平下降0.44%，相较于二甲双胍、磺脲类药物而言，药效更加显著；单用维格列汀时，50mg/次，2次/天，患者的HbAlc水平下降1%左右。临床实践中使用其他药物治疗时，一般采取联合用药方式才能取得更加理想的效果。同时，在控制患者血糖方面，相关用药指南指出，DPP-4抑制剂不仅能控制HbAlc水平，还能有效降低患者空腹（FPG）和餐后2h血糖（PPG）水平。本课题组在新型DPP-4抑制剂的相关临床试验中，选择了2015年1月-2017年4月就诊的糖尿病患者110例，对比了二甲双胍和新型DPP-4抑制剂治疗糖尿病的疗效，结果显示，DPP-4抑制剂治疗后6个月患者的FBG（6.10±1.24）nmmol/L、2hPG（6.38±1.19）mmol/L、HbAlc（7.21±1.45）%，低于对照组[（FBG（6.96±1.34）nmmol/L、2hPG（7.64±1.23）nmmol/L、HbAlc（9.34±1.32）%]（P<0.05），且药物不良反应发生率为5.45%，与对照组3.63%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。该研究表明，新型DPP-4抑制剂在治疗糖尿病时，降糖效果更加理想，且患者的药物不良反应发生率低，药效更加安全，疗效更加确切[5]。

4 小结

近年来，以GLP-1和DPP-4为靶点的药物为治疗糖尿病提供了新视角和新思路[6]。DPP-4是一种内膜糖蛋白，具有丝氨酸羧肽酶功能，能从多肽的N末端水解X-脯氨酸二肽。DPP-4在T细胞活化方面起着重要作用，与细胞内信号转导、细胞凋亡和肿瘤生物学密切相关。DPP-4在通过分解GIP和GLP-1在糖代谢中起着重要作用降[7-8]。因此，新型DPP-4抑制剂在治疗糖尿病等慢性疾病时，能起到很好的控制血糖的效果，并且药效持久稳定，患者长期服用不良反应少，且能很好避免肝脏等重要器官损伤，药物毒副作用小，与人体的亲和度高，在临床上用于控制血糖时，还能促进胰岛素分泌，药效持久，降糖效果快，疗效稳定。研究发现， DPP-4抑制剂还在治疗很多慢性疾病方面可能也存在很好的调节炎症因子的作用，其药效和药物作用十分广泛，不仅能取得理想的疗效，药物安全性也较高，其应用和全面推广，值得临床深入研究。

（通讯作者：邓水秀）

参考文献

[1]董莹，李强.二肽基肽酶-4抑制剂影响胰岛β细胞机制的研究进展[J].中国糖尿病杂志，2014，22（10）：953-955.

[2]蔡倩，刘蕾.新型降糖药物二肽基肽酶-4抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志，2014（03）：302-307.

[3]蒋清凌，李焱.二肽基肽阵-4抑制剂抗炎作用的研究进展[J].中华临床医师杂志（电子版），2015（08）：140-142.

[4]黄勤.二肽基肽酶4抑制剂对尿微量白蛋白影响的研究进展[J].中国糖尿病杂志，2017，25（05）：468-471.

[5]潘伟男，邓水秀，陈锋等.新型二肽激肽酶-4抑制剂在糖尿病患者中的疗效观察和对血糖波动的影响及其安全药理学研究[J]中国糖尿病杂志，2017，26（24）：121-122.

[6]田义梅.新型降糖药物二肽基肽酶-4抑制剂的研究进展[J].医学信息，2014（32）：391-392.

[7]李正翔.新型杭糖尿病药--二肽基肽酶-4抑制剂应用进展--糖尿病治疗药物的合理应用专家圆桌会议纪要[J].中国医院用药评价与分析，2014（10）：865-866.

[8]杨旭，刘连勇.二肽基肽酶4抑制剂和胰高糖素样肽1受体激动剂对心血管系统保护作用的研究进展[J].内科理论与实践，2014，9（03）：225-228.