IGF-I与IGFBP-1预测子痫前期发生的价值

陈文增 朱光 熊智慧 魏婧

临床上通常将孕妇孕前血压正常而于妊娠20周后发生尿蛋白和高血压的特发病定义为子痫前期（preeclampsia，PE），其发病率约为5%，可累及多个脏器，严重者可引发母婴死亡[1]。PE多发生于妊娠中晚期，发病机制至今尚未完全明确，由于其可引发严重后果，故而如何预测PE已经成为了一个重点课题。梅吉等[2]研究发现妊娠早期的有关血清指标可以反映PE状况。金爽等[3]研究显示，在妊娠早期阶段，某些生长因子可触发炎症反应，使得氧化应激反应发生。胰岛素样生长因子（IGFs）是一种胎盘蛋白，胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）可调节IGFs的表达。张俊荣等[4]研究显示胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）和胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP-1）的表达可能与PE发生具有密切关系。本研究采用ELISA试剂盒检测孕11～13周母体血清中的IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，探讨妊娠早期IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平预测PE发生的价值。

1 对象和方法

1.1 对象 以2012年2月至2015年5月在本院门诊检查的539例妊娠妇女血清样本为基础，经门诊定期随访，在妊娠20周后诊断为PE的孕妇共52例，将其设为研究组，同时选取同期180例健康孕妇为对照组。PE诊断标准[5]：妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg伴有蛋白尿≥0.3g/24h，或随机尿蛋白(+)。对照组健康孕妇的选取标准：孕前及妊娠后均未发现高血压，无系统性红斑狼疮、类风湿等风湿免疫性疾病，无肝脏、肾脏等全身性疾病或慢性消耗性疾病，无糖尿病、甲状腺功能亢进或减退症等，并定期随访至分娩。两组孕妇年龄、BMI、脐血流指数、收缩压、舒张压、采血孕周、初产数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；但与对照组比较，研究组分娩孕周较短、新生儿出生体重较轻，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

1.2 方法 两组研究对象均于孕11～13周留取晨起空腹肘静脉血5ml，静置2h后3 000r/min离心20min，分离血清，于－80℃冰箱冷藏待测。采用ELISA试剂盒（美国ALPCO公司）检测血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平，所有检测均在标准实验室并严格按照说明书操作进行。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用ROC曲线评价血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平预测PE发生的效能。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇IGF-Ⅰ、IGFBP-1值比较 研究组血清

IGF-Ⅰ水平明显高于对照组，IGFBP-1水平明显低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表1 两组孕妇一般资料比较

表2 两组孕妇血清IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平比较（ng/ml）

2.2 血清IGF-Ⅰ、IGFBP-1水平预测PE发生的效能 血清IGF-Ⅰ及IGFBP-1对PE预测均具有较高的灵敏度，其中IGF-Ⅰ预测PE发生的灵敏度为85.01%，特异度为 80.43%，AUC 为 0.865，95%CI：0.811～0.921，P＜0.05；IGFBP-1预测PE发生的灵敏度为78.10%，特异度为 79.65%，AUC 为 0.679，95%CI：0.627～0.752，P＜0.05；联合检测IGF-Ⅰ及IGFBP-1预测PE发生的灵敏度为80.23%，特异度为84.20%，AUC 为 0.845，95%CI：0.785～0.894，P＜0.05，见图 1。

3 讨论

虽然PE的发病原因和机制尚未完全明确，但其发病严重时可导致孕产妇和围生儿死亡。近年来研究发现IGFs及IGFBPs可能与PE的发病相关，使其逐渐成为研究热点。沈婷等[6]研究显示，在妊娠早、中期阶段，孕妇血清中IGFs及IGFBPs表达发生波动和改变时常预示PE的发生。刘春艳等[7]研究显示，妊娠期如果IGF-Ⅰ表达水平过低且IGFBP-1水平升高，可能预示PE高风险，但孕周不同的孕产妇IGFs和IGFBPs表达变化趋势及其是否适合于PE预测仍有不少争议。此外，还有结果截然不同的研究显示，IGF-Ⅰ升高且IGFBP-1降低可能预示着容易发生PE[8]。高丽等[9]研究显示，在妊娠早期，PE患者IGFBP-1表达水平在不同时间段均会有所不同。在大多数研究中，采集样本所处的孕周各不相同，因此，笔者认为在不同孕周分别进行指标测定分析可能有助于提高整个预测的准确性。

本研究笔者以妊娠妇女在孕11～13周前瞻性留取的外周血液样本为基础，采用ELISA试剂盒检测血清IGF-Ⅰ及IGFBP-1水平，经过定期门诊产检，筛查出52例PE患者，与同期产检的180例健康孕妇进行对比，结果显示，孕早期IGF-Ⅰ水平的增加与PE发病具有紧密关系。胎盘功能失调引发的IGFs活性增加可能刺激持续分泌胎盘生长激素，引发PE发病，而IGFBP-1则可对IGF-Ⅰ的活性进行有效调节。研究组孕11～13周血清IGFBP-1水平明显低于对照组，与Sifakis等[10]研究结果一致。本研究发现，以IGF-Ⅰ和IGFBP-1为单一指标预测PE时，AUC分别为0.865和0.679，当联合检测IGF-Ⅰ和IGFBP-1预测PE时，其AUC为0.845，这提示单独以血清中IGF-Ⅰ和IGFBP-1水平来预测PE价值较高，而且联合检测并未能显著提高PE检出率。为准确分析IGF-Ⅰ及IGFBP-1在PE早期预测诊断中的价值，本研究排除了既往患有糖尿病、高血压、系统性红斑狼疮、类风湿、甲状腺功能亢进或减退症等内科疾患，并将参与研究的孕妇定期随访至分娩。由于本研究PE孕妇较少，故无法分析IGF-Ⅰ、IGFBP-1的变化在早发型、晚发型PE中是否有区别，尚待更多深入研究。

本研究显示，孕11～13周血清IGF-Ⅰ水平升高及IGFBP-1水平降低的孕妇伴随更高PE风险。虽然在临床上，IGF-Ⅰ及IGFBP-1变化诱发PE的病理仍需探讨，但是单独检测IGF-Ⅰ及IGFBP-1有助于PE的早期预测。