宫颈癌术后患者淋巴结转移与预后影响因素探讨

杨琪 刘艳梅 王赛赛 应申鹏

宫颈癌是女性第2大最常见恶性肿瘤，根据2012年全球肿瘤统计数据显示，每年有527 600例宫颈癌新发病例，仅2012年因此病死亡者达到265 700例[1]。子宫切除术加盆腔淋巴结清扫术是早期宫颈癌的标准治疗方法，而术后同步放化疗是伴有不良预后因素宫颈癌患者的标准治疗方法[2]。目前宫颈癌以国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为主，但作为重要预后因素之一的淋巴结阳性率[3]也纳入了术后TNM分期标准中。合理的临床淋巴引流靶区（clinical target volume-node，CTVnd）勾画对患者具有重要意义和深远影响，同时准确的临床分期对制订合理的治疗策略具有指导意义。本研究对本院近年来收治的已行根治手术的宫颈癌患者的临床和术后病理特点进行分析，初步探讨淋巴结转移对宫颈癌术后患者放疗靶区的影响和术前FIGO分期与术后TNM分期的差异。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2006年2月至2015年6月本院收治的宫颈癌术后患者105例，年龄29～76岁，中位年龄56岁。所有患者初始治疗均为广泛子宫全切术+盆腔淋巴结清扫术，加或不加卵巢切除术，部分行腹主动脉旁淋巴结切除或活检术。年龄＜35岁7例，≥35岁98例。病理类型：鳞癌96例，腺癌5例，腺鳞癌4例。脉管瘤栓阳性42例，阴性63例；肿瘤大小：＜4cm 61例，≥4cm 44例；淋巴结转移39例，未转移66例；浸润肌层≥1/2 63例，＜1/2 42例；神经侵犯26例，未侵犯79例。

1.2 体外放疗 71例（72.45%）患者接受同步放化疗。对于危及器官的限量要求是直肠V45≤45%，膀胱V45≤45%，小肠＜45Gy，采用西门子直线加速器（德国西门子公司）15MV-X线照射。

1.3 治疗结束后随诊及评价 治疗结束后前2年每3个月随访1次，第3年每6个月随访1次，第4年每年随访1次。肿瘤复发分为局部复发及远处转移，局部复发定义为宫颈残端及盆腔内复发，远处转移定义为所有盆腔外复发。生存率统计自确诊开始至死亡或末次随诊日期，不良反应参照RTOG/ERTOG放射性损伤分级标准[4-5]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Mann-Whitney U检验；影响淋巴结转移的多因素分析采用二元logistic回归分析；髂总区淋巴结转移的相关因素分析采用Spearman秩相关；采用Kaplan-Meier法计算生存率。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后阳性淋巴结分布情况 术后患者淋巴结清扫数目为14～41枚，中位数为26枚。39例患者伴淋巴结转移，以闭孔区淋巴结转移率最高，为27.62%（29/105）；其他依次为髂内、外区 18.10%（19/105）；髂总区14.29%（15/105）；盆腔区 4.76%（5/105）；腹股沟区3.81%（4/105）；宫旁区 2.86%（3/105）；腹主动脉旁区1.90%（2/105）。

2.2 影响淋巴结转移的单因素分析 单因素分析显示，脉管瘤栓是否阳性、不同肿瘤大小、不同浸润肌层、是否神经侵犯、不同FIGO分期间患者淋巴结转移发生率比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 影响淋巴结转移的单因素分析[例（%）]

2.3 影响淋巴结转移的多因素分析 将单因素分析有统计学意义的因素纳入二元logistic回归分析，结果显示脉管瘤栓阳性、浸润肌层≥1/2和神经侵犯是影响淋巴结转移的危险因素（均P＜0.05），而FIGO分期和肿瘤大小与淋巴结转移均无关（均P＞0.05），见表2。

2.4 髂总区淋巴结转移的相关因素分析 Spearman秩相关分析显示，髂内、外区淋巴结转移，闭孔区淋巴结转移和浸润肌层≥1/2与髂总区淋巴结转移均呈正相关（r=0.400、0.317 和 0.481，均P＜0.05），而腹股沟区淋巴结转移、肿瘤大小≥4cm和年龄与髂总区淋巴结转移均无相关性（r=0.194、0.223和 0.014，均 P ＞0.05）。

2.5 术前FIGO分期与术后TNM分期的关系 术前病

表2 影响淋巴结转移的多因素分析

理分期根据2009年FIGO标准，Ⅰ期66例，Ⅱ期39例；术后病理分期根据国际抗癌联盟（UICC）第7版TNM分期标准，Ⅰ期44例，Ⅱ期21例，Ⅲ期36例，Ⅳ期4例；术前FIGO分期与术后TNM分期比较差异有统计学意义（Z=-5.043，P＜0.01）。

2.6 生存率分析 所有患者中位随访时间为39个月。16例患者出现复发或转移；11例患者死亡，其中1例死于肠粘连，10例死于宫颈癌复发或转移；5年生存率为86.48%，见图1。10例死于宫颈癌复发或转移患者中，FIGO分期与TNM分期符合的2例，剩余8例患者TNM分期均较FIGO分期晚，其中Ⅲ期6例，Ⅳ期2例。

图1 105例宫颈癌患者生存曲线

2.7 不良反应发生情况 出现RTOG1、2级放射性肠炎的比例分别为22.86%、18.10%，仅2例（1.90%）出现3级以上放射性肠炎。3级骨髓抑制发生率为18.10%，仅1例（0.95%）发生4级骨髓抑制。105例宫颈癌患者术后放疗急性不良反应见表3。

表3 105例宫颈癌患者术后放疗急性不良反应发生情况[例（%）]

3 讨论

早期宫颈癌经手术治疗+术后辅助放化疗治疗后预后良好，术后辅助放化疗旨在尽可能降低肿瘤复发风险，提高患者生存率。本研究显示宫颈癌患者5年生存率为86.48%。宫颈癌预后不良因素主要包括切缘阳性、浸润深肌层、肿瘤大小≥4cm、脉管瘤栓、淋巴结转移等[6-10]。已有随机对照研究显示伴有不良预后因素的早中期宫颈癌术后辅助同步放化疗能降低局部复发、远处转移率及死亡风险[11-12]。2014年美国国家综合癌症网指南已将同步放化疗作为具有高危因素的宫颈癌患者的术后标准治疗。但是随着同步放化疗的应用，有研究表明，以顺铂为基础的同步放化疗在给患者带来获益的同时，也给其带来不可避免的放射性损害[13-14]。随着调强放疗的应用，放疗不良反应较前有所下降。Du等[15]报道，调强放疗对比常规放疗，2级放射性肠炎的发生率从23.3%下降到14.0%，本研究显示2级放射性肠炎发生率为18.10%，与其基本相仿。调强放疗联合顺铂同步化疗在提高患者局部控制率的同时，要求最大限度地降低放疗不良反应，从而提高患者生活质量。要达到这一目的，可以通过对目标靶区的精确定义来实现。

随着放疗技术的进步，宫颈癌靶区勾画指南也在不断更新，目前的宫颈癌术后临床靶区勾画指南[16]建议全盆腔淋巴引流区照射。Taylor等[17]认为全盆腔淋巴引流区照射可能不适合所有患者，建议根据患者的临床病理资料选择合适的淋巴引流区照射范围。然而，目前对于行子宫切除+盆腔淋巴结清扫术患者，没有明确的个体化调强放疗CTVnd勾画指南。本研究回顾性分析了105例宫颈癌术后患者的淋巴结转移特点及影响因素，期望从中获得有用的信息来指导宫颈癌术后患者调强放疗CTVnd的勾画。

本研究显示盆腔淋巴结转移率最高的是闭孔区（27.62%），其次是髂内、外区（18.10%），髂总区（14.29%），而腹主动脉旁区（1.90%）、宫旁区（2.86%）、腹股沟区（3.81%）及盆腔区（4.76%）则相对较少，与Sakuragi等[18]报道的基本相同。多因素分析显示脉管瘤栓阳性、浸润肌层≥1/2和神经侵犯是影响淋巴结转移的危险因素，与Li等[19]报道不符，可能与本研究样本量偏少有关，后续将作进一步分析。

本研究显示髂总区淋巴结转移发生率为14.29%，高于Siu等[20]报道的4.9%。同时Spearman秩相关分析显示髂内、外区淋巴结转移，闭孔区淋巴结转移和浸润肌层≥1/2与髂总区淋巴结转移均呈正相关，因此，笔者建议当出现上述病理结果时，CTVnd应包括髂总淋巴引流区。

本研究提示FIGO分期与TNM分期一致者有65例（61.90%），与Skret-Magierlo等[21]报道的61%相近。不一致者均因为有淋巴结转移或邻近组织侵犯，术后分期达Ⅲ～Ⅳ期，导致TNM分期较FIGO分期晚，两种分期比较差异有统计学意义，说明两种分期系统存在一定的差异。本研究显示有10例患者死于宫颈癌复发及转移，并且这10例患者中有8例患者TNM分期较FIGO分期晚，而且均有盆腔淋巴结转移。因此，疗效及预后的判断在考虑FIGO分期的同时更要结合TNM分期。分期结合淋巴结转移情况直接影响着靶区的勾画及对预后的影响，术后患者应用TNM分期更加合理，TNM分期对于患者确定治疗方案具有指导意义。

综上所述，随着放疗技术的迅速发展，目前已经进入了精准放疗的时代，CTVnd必须由经验丰富的放疗科专家确定，同时根据影响淋巴结转移的各种临床病理因素综合评定。本研究再次证实FIGO分期与TNM分期存在一定差异，TNM分期与宫颈癌预后的关系更加密切。当然本研究也存在不足，如此次入选患者较少，低龄患者尤其偏少。另外，笔者仅对个体化CTVnd勾画作了初步的探讨，后期仍需进一步进行深入的研究。