颅内动脉瘤破裂危险因素的临床研究

郝以姝 杨宇宏 张志珺

未破裂颅内动脉瘤（unruptured intracranial aneurysms，UIAs）在全球成年人群中患病率约为3.2%[1]。高分辨率MRI等神经影像学技术的不断发展成熟使UIAs的检出率日益增高，研究显示UIAs的年破裂率大约在0.8%～2.0%[2-3]，表明大多数颅内动脉瘤（intracranial aneurysms，IAs）终生不会破裂。但由于各种不确定因素的存在，IAs一旦发生破裂，引起的蛛网膜下腔出血具有较高的致死率和致残率，为非创伤性蛛网膜下腔出血的最主要原因（80%～85%）[4]。近些年，对UIAs破裂危险因素的研究较多，但由于其病理生理学机制和自然史的复杂性，各研究仍存在争议，尚未形成统一定论。因此，本研究回顾性分析IAs患者的临床资料，探讨IAs自然病程中发生破裂的可能危险因素，以期为临床实践提供参考，现将研究结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2008年1月至2016年3月东南大学附属中大医院的IAs患者183例（动脉瘤227个），根据动脉瘤破裂与否将其分为未破裂组和破裂组。未破裂组91例（动脉瘤111个），男 41例，女50例，年龄36～84（62.79±1.14）岁；破裂组 92例（动脉瘤 116个），男 26例，女 66 例，年龄 37～84（59.44±1.20）岁。纳入标准：（1）IAs未破裂和破裂均由颅脑DSA或者CTA检查确诊；（2）临床资料完整；（3）患者知情同意。排除标准：（1）自发性蛛网膜下腔出血但经全脑血管DSA检查未发现IAs；（2） 创伤、感染导致的 IAs；（3）IAs合并动静脉畸形、烟雾病、脑肿瘤。

1.2 方法

1.2.1 比较两组患者一般资料 对两组患者性别、年龄、合并基础疾病（高血压病、糖尿病、高脂血症）、烟酒史等情况及血清TG、TC、LDL-C、HDL-C、载脂蛋白A1（ApoA-1）、载脂蛋白 B（ApoB）、脂蛋白 a等指标进行比较。

1.2.2 比较两组患者IAs影像学资料 应用德国西门子公司超高速64层螺旋CTA及美国GE公司大平板DSA，明确动脉瘤部位，根据颅内动脉Williams环的构成形成动脉瘤部位1，包括：后交通动脉、前交通动脉、大脑中动脉、颈内动脉、椎基底动脉、大脑前动脉及大脑后动脉，进一步对这7个部位进行整合形成动脉瘤部位2，包括前循环（除外后交通动脉）、后交通动脉及后循环进行比较。将动脉瘤数量分为单发和多发，其中≥2个动脉瘤为多发动脉瘤；测量瘤体最大直径，分为＜7mm、7～＜10mm、10～＜20mm；将动脉瘤形态分为规则与不规则，有子囊、瘤体呈分叶状的为不规则形态动脉瘤。

1.3 IAs破裂风险预测模型（PHASES）评分及生长风险预测模型（ELAPSS）评分 （1）ELAPSS模型：为2017年Backes等[5]提出的IAs生长预测评分模型，该模型包括6个预测因子：早期蛛网膜下腔出血病史、动脉瘤部位、年龄、人口学信息、动脉瘤大小、动脉瘤形状，根据患者的ELAPSS评分可预测3年和5年动脉瘤生长的风险。（2）PHASES模型：为2014年Greving等[6]提出的UIAs破裂风险预测评分模型，该模型包括6个预测因子：种族、高血压、年龄、动脉瘤大小、既往蛛网膜下腔出血病史、动脉瘤部位，基于该评分可评估动脉瘤5年累积破裂率。

1.4 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。使用logistic回归分析进行变量筛选。采用PHASES和ELAPSS评分模型比较两组评分，进一步采用ROC曲线评价PHASES评分对IAs破裂的预测价值，并确定最佳界值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床一般资料的比较 见表1。

表1 两组患者临床一般资料的比较

由表1可见，破裂组年龄＜50岁、女性、高血压患者所占比例显著高于未破裂组，而糖尿病患者所占比例显著低于未破裂组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者吸烟、饮酒、血脂情况比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组患者动脉瘤特征的比较 见表2。

表2 两组患者动脉瘤特征的比较[个（%）]

由表2可见，破裂组后交通动脉、前交通动脉及后循环动脉瘤、不规则形态动脉瘤、大直径（10～＜20mm）动脉瘤所占比例显著高于未破裂组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。此外，未破裂组中，多发动脉瘤患者17例（18.7%），与破裂组20例（21.7%）比较，差异无统计学意义（χ2=0.265，P ＞0.05）。

2.3 IAs破裂危险因素logistic回归分析 见表3。

表3 IAs破裂危险因素的logistic回归分析

由表3可见，年龄＜50岁、高血压、后交通动脉动脉瘤和后循环动脉瘤、形态不规则动脉瘤等危险因素显著增加动脉瘤破裂风险，而糖尿病降低了破裂风险（均P＜0.05）。

2.4 两组的ELAPSS评分、PHASES评分比较 见表4。

由表4可见，破裂组ELAPSS和PHASES模型评分均显著高于未破裂组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。进一步采用ROC曲线对PHASES评分模型进行评价，分析结果见图1。

表4 两组的ELAPSS评分、PHASES评分比较

图1 PHASES评分预测IAs破裂的ROC曲线

由图1可见，PHASES评分模型预测IAs破裂的ROC AUC为0.668，有统计学意义（P=0.000），根据灵敏度和特异度之和最大的方法确定PHASES评分模型预测IAs破裂的最佳界值为4.5分。

3 讨论

IAs的患病率随着人群年龄的增加呈上升趋势[7]，但年龄对IAs破裂的影响，目前研究尚不统一。Greving等[6]发现年龄＞70岁为IAs破裂的独立危险因素，Wermer等[8]也得出类似结论；其风险的增加可能与老年人动脉血管壁硬化、顺应性下降、脆性增加有关。而近几年对直径＜5mm或7mm的颅内小动脉瘤研究则得出相反结论：年龄＜50岁患者IAs破裂风险显著增加[9-10]。本研究提示：年龄＜50岁为独立危险因素。结合研究对象特点，分析可能的原因：（1）与老年人群相比，＜50岁的中青年患者可能存在更多因生活事件引起情绪激动、血压急剧改变，从而导致动脉瘤破裂。在本研究中，破裂组＜50岁患者在发病前多有爬山、打麻将、性生活、与他人争吵、田间剧烈劳动、急性大量饮酒、体位急剧改变等诱因。（2）年龄＜50岁的IAs患者虽无动脉硬化的危险因素，但可能存在一些遗传因素导致血管壁结构先天缺陷，该类患者破裂风险更大。（3）＜50岁的IAs患者对高血压的知晓率、重视率较低，未能做好控制血压等急性脑卒中的二级预防工作。破裂组＜50岁的高血压患者共14例，其中仅有2例规律使用降压药物，余12例未曾使用药物或者不规律用药，血压控制不理想。而高血压在IAs的发生、发展和破裂中所起的作用一直以来备受关注。无论研究设计如何，研究多倾向于高血压可导致IAs体积增大、破裂风险增加[6,9]，其可能的病理生理学机制为：（1）高血压直接增加了动脉瘤壁机械应力；（2）高血压激活了局部肾素-血管紧张素系统，从而引起血管炎症反应、管壁弹力蛋白降解和血管壁的重塑[11-13]。Tada等[14]在老鼠动脉瘤模型中发现使用肼苯达嗪、甲巯丙脯酸、氯沙坦控制血压可明显降低动脉瘤的破裂率，但目前尚无在人群中的试验证实。芬兰库奥皮奥的研究则为“降压药可预防UIAs发展”这一观点提供了间接证据[15]，研究显示：未破裂组有更多的患者服用抗高血压药，而RIAs组则有更多的患者血压控制不佳。

糖尿病或慢性血糖增高与IAs破裂的大样本研究较少，且研究结果显示：高血糖和IAs的关系并不明确[16-17]。本研究发现破裂组糖尿病患者比例显著低于未破裂组，分析原因：（1）与未破裂组相比，破裂组患者相对年轻化，＜50岁患者比例显著增高（20.7%＞8.7%），糖尿病患病率相对较低；（2）未破裂组患者主要来源于我院神经内科、老年科、内分泌科，这些科室注重患者血糖的监测和管理，糖尿病漏诊率低；而破裂组大部分蛛网膜下腔出血患者入院时即存在意识障碍、循环障碍和严重肢体偏瘫，直接入我院神经外科、介入科和重症监护室治疗，以上科室更多关注患者生命体征的平稳，而容易忽略糖化血红蛋白、口服葡萄糖耐量试验等检查，糖尿病漏诊率相对较高；（3）本临床研究局限于“有无糖尿病”的定性研究，尚未对患者平素血糖控制水平、慢性高血糖引起的微小血管病变等进行系统评估。

2015年《Stroke》杂志发布的UIAs患者管理指南指出：对UIAs破裂风险进行的前瞻性研究一致认可动脉瘤大小和部位的预测作用[7]。大体积动脉瘤破裂风险更高，Akio等[18]发现直径 3～4mm、5～6mm、7～9mm、10～24mm、≥25mm的IAs年破裂率分别为0.36%、0.50%、1.69%、4.37%和33.40%。本研究中，破裂组IAs平均直径更大，但logistic回归分析发现差异无统计学意义，仍有待于后期提高样本数量进一步验证。前交通和后交通动脉瘤、前循环和后循环动脉瘤破裂风险的高低，目前尚未得到统一结论。Wiebers等[19]对1 692例患者（2 686个UIAs）平均随访4.1年，发现无蛛网膜下腔出血病史、直径＜7mm组的前循环动脉瘤无破裂，而后循环、后交通动脉瘤破裂风险达2.5%/年；2007年一项大型的UIAs汇总分析也显示后交通动脉瘤为独立危险因素[8]。而2010年来自日本的研究则发现破裂的IAs均位于前循环，与上述研究结果相矛盾[9]。IAs部位的差异对破裂风险的影响可能与种族相关，由于日本和芬兰患者破裂风险明显高于中国、除芬兰以外的欧洲、北美等地区的其他种族[5-6]，因此以日本人群为研究对象的结果是否适用于其他种族仍有待考量。本回顾性研究发现后交通、后循环动脉瘤为破裂的显著独立危险因素，同上述大样本的欧洲研究结果一致。

除了部位，IAs的形态在其自然史中同样扮演重要角色，2012年Akio等[18]研究指出，形态不规则的IAs具有低壁切应力、高振荡切变指数的血流动力学特征，因而更容易发生破裂。本研究中，无论是单因素分析还是多因素分析，动脉瘤形态的不规则均可显著增加动脉瘤破裂风险。

患者自身各因素及IAs的特征均影响IAs的形成、生长和破裂。最新的UIAs相关评分模型-ELAPSS、PHASES评分[5-6]，可对相关危险因素进行量化分析，从而对IAs生长和破裂风险实现更为全面综合的评估。两种评分模型纳入的因素都是临床上容易收集的资料，因此模型的实际可行性强。本研究中，破裂组患者ELAPSS评分和PHASES评分均显著增高。ELAPSS评分用于预测IAs生长风险，破裂组评分高可间接提示具有高生长倾向性的动脉瘤更容易破裂，同Pablo等[20]研究结果相似。新近发表的一项Meta分析也显示：在对IAs患者的4年随访中发现，与大小稳定者相比，有生长倾向性的IAs更易破裂，前者年破裂发生率为0.1%，后者为3.0%[21]。本研究的PHASES评分ROC曲线分析结果提示，临床上该评分模型可用于预测IAs5年破裂风险，最佳界值为4.5分。

综上所述，IAs破裂的发生是多因素共同参与的，本研究样本量较小，且对部分危险因素的分析局限于定性研究，仍需要大样本、多中心的前瞻性研究来进一步证实。